氮杂胞苷的说明书

背景及概述^[1][2]

氮杂胞苷(azacytidine)的化学名为1-(pD-呋喃核糖基)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2(IH)-酮，是由美国SuperGen公司开发的DNA甲基转移酶抑制剂。该药于2004年在美国首次上市，商品名为Vidaza，临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征。其作用机制是氮杂胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶错误地识别氮杂胞苷，发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。氮杂胞苷是个开发成功的DNA甲基转移酶抑制剂，也是个基于肿瘤表基因异常开发的新型抗肿瘤药物。

药理作用^[2]

阿扎胞苷（氮杂胞苷）为胞苷的5一氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物(hypomethylatingagents)的表观遗传学(epigenetic)抗肿瘤药。异常的DNA甲基化使得调控正常细胞生长、分化和凋亡的关键基因失活，与肿瘤的发生和发展有关。阿扎胞苷（氮杂胞苷）治疗MDS有效主要源自其DNA低甲基化活性和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用。

阿扎胞苷（氮杂胞苷）为DNA甲基转移酶抑制剂，其在抑制DNA甲基化的浓度时并不会显著抑制DNA合成。低甲基化可以恢复被过度甲基化的抑癌基因的正常功能，细胞毒作用则可杀伤包括正常生长控制机制失效的肿瘤细胞在内的快速分裂细胞。但非增殖期细胞对阿扎胞苷（氮杂胞苷）相对不敏感

适应症^[3]

用于乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌。小儿急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病。据报道，本品可用于治疗β-地中海贫血，可减轻症状。

临床研究^[2]

1. I、II期临床研究

在日本MSD患者中进行了评价阿扎胞苷（氮杂胞苷）药动学、有效性和安全性的I、II期临床研究。共有53例患者接受了每28天为1个疗程、每疗程连续7d每天经皮下或静脉内给药阿扎胞苷（氮杂胞苷）75mg／m的治疗。阿扎胞苷（氮杂胞苷）静脉内给药后的最高血药浓度比皮下给药后的大约高3.7倍，血浆药时曲线下面积则两种给药方式相当。阿扎胞苷（氮杂胞苷）皮下给药后的生物利用度为91.1％，表明其皮下给药后几乎被完全吸收。

阿扎胞苷（氮杂胞苷）治疗的血液学改善率和血液学有效率分别为54.9％(28／51例)和28.3％(15／53例)，且在两种给药途径问无差异。阿扎胞苷（氮杂胞苷）总体上可被El本MDS患者很好耐受，其在≥20％患者中发生的不良反应包括血液学毒性、肠胃道事件和一般性不适(如虚弱)，在≥50％患者中发生的3～4级不良反应均为血液学毒性。

研究者的结论是，阿扎胞苷（氮杂胞苷）治疗可预防或推迟同种基因HSCT后MDS或AML患者的血液学复发时间且安全性可控。

2. III期临床研究

AzA一001是迄今针对高风险MDS患者所进行的规的国际性、随机III期临床研究“。对照组患者接受常规支持疗法(CCR)，包括支持照料(BSC)、低剂量阿糖胞苷(LDAC)和高强度化疗(IC)这3种最常见的高风险MDS治疗方法。人组患者在人口统计指标、病情症状和FAB分类亚型方面都具有代表性，所选用的3种最常见CCR(BSC、LDAC和IC)的比例符合临床实际情况。

358例患者随机接受阿扎胞苷（氮杂胞苷）(179例)或CCR(179例)治疗。在中位随访21.1个月后，阿扎胞苷组患者的中位总生存期(OS)为24.5个月，CCR组为15.0个月。Kaplan.Meier法测算，生存期达到2年的患者比例阿扎胞苷（氮杂胞苷）组为50.8％，CCR组为26.2％。与CCR相比，阿扎胞苷（氮杂胞苷）治疗的生存益处从完成3个疗程后起就开始显现。

研究者的结论是，在低骨髓胚细胞数(占骨髓细胞总数的20％～30％)AML患者中，与CCR相比，阿扎胞苷（氮杂胞苷）治疗可显著延长OS并显著改善患者的多项疾病指标。

药代动力学^[2]

为了测定阿扎胞苷（氮杂胞苷）皮下给药的绝对生物利用度并比较阿扎胞苷（氮杂胞苷）单剂皮下和静脉内给药后的药动学性质，6例MSD患者根据交叉设计随机接受阿扎胞苷（氮杂胞苷）单剂75mg／m皮下或经10min静脉内输注给药，两种给药方式间隔最短7d、最长28d。

研究表明，与静脉内输注给药相比，阿扎胞苷（氮杂胞苷）皮下给药呈现很高的生物利用度。按照可测定的阿扎胞苷（氮杂胞苷）水平计算，阿扎胞苷（氮杂胞苷）皮下给药的绝对生物利用度为89％(70％～112％)。阿扎胞苷（氮杂胞苷）皮下和静脉内输注给药的中位半衰期分别为(0.36±0.02)和(0.69±0.14)h。无论何种途径给药，阿扎胞苷（氮杂胞苷）单剂75mg／m2给药一般都可被很好耐受。

用法用量^[3]

粉针剂：0.05g，0.1g。

静脉注射：每次1.0～2.2mg/kg。每日1次。

制备^[4]

1）中间体2的制备

向2L三口瓶中加入HMDS(968g，6mol)、5-氮杂胞啼陡(1，250g，2.23mol)、硫酸铵(25g，0.19mol)，加热至130〜140°C回流24h，体系变为澄清溶液，反应结束。减压蒸除剩余HMDS，分次加入乙腈5L，将中间体2转移至10L三口瓶中，得中间体2的乙腈溶液，不经纯化直接用于下一步的反应。

2）中间体4的合成

N2保护下，向上述中间体2的乙腈溶液中加入2，3，5-0-三苯甲酰基-D-呋喃核糖（3，828g，1.78mol)和N，0-双三甲硅基乙酰胺（912g，4.46mol)，升温至50°C搅拌反应1h。将反应液降温至0〜5丈，缓慢滴加BF3•Et20(3.17kg，22.3mol)，加完后继续0〜5T反应24h。反应完毕后于0〜5°C搅拌下滴加饱和NaHC03溶液(4.6L)淬灭反应，静置0.5h，抽滤，滤饼用CH2C12(3L)洗，分出有机层，水层用CH2C12(5Lx3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(5Lx1)洗涤，750g无水硫酸镁干燥过夜。过滤除去硫酸镁，滤饼用二氯甲烷洗，浓缩至干，得775g中间体4，收率78.2%。

3）阿扎胞苷（氮杂胞苷）的制备

N2保护下，将制得的中间体4(775g，1.39mol)溶于无水甲醇（7L)中，加入甲醇钠（17.8g，0.33mol)，溶液逐渐浑浊，析出固体，室温搅拌过夜。抽滤，滤饼用无水甲醇（2Lx2)洗涤Q50T真空干燥，得阿扎胞苷（286g，1.17mol)，收率84.2%。

主要参考资料

[1] 氮杂胞苷的合成工艺研究

[2] 抗肿瘤药阿扎胞苷（氮杂胞苷）

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] 阿扎胞苷（氮杂胞苷）的高立体选择性合成研究