(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸的应用与制备

发布日期:2024/6/27 8:46:39

背景及概述

(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸又称R-N-叔丁氧羰基-3-四氢吡咯乙酸，是一种重要的医药合成中间体。在有机合成中被广泛应用。它可以作为胺保护基的引入剂，在合成过程中保护胺基团免受副反应的影响。本文简述其制备工艺。

制备

(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸已知的合成路线从R-N-Boc-3-羟基吡咯烷出发，经过甲烷磺酰化、亲核取代、水解和脱羧四步反应后得到(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸，具体反应路线如下所示：

图1(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸的合成反应路线图.png

图1(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸的合成反应路线图

实验操作：

(1)叔丁醇钠(290g，3.02mol)溶于四氢呋喃(6L)，搅拌，冷至0℃。再将三甲基膦酰基乙酸酯(492g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)，滴加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完后继续在0℃下搅拌2h。然后加入溶于四氢呋喃(1L)中的N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)，反应体系在零度下继续搅拌1h。TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸溶液(2.5L)至pH为酸性，再加入2L的水，分层，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的中间产物605g，收率为93.1％。

(2)将L-脯氨酸(496g，4.3mol)溶于甲醇(4L)中，-10℃下一份一份加入硼氢化钠(54g，1.42mol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-10℃，把步骤(1)得到的中间产物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜；TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液(1L)，再加入2L水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品138g，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物(130g，0.53mol)溶于四氢呋喃(700mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化锂(43g，1mol)；TLC显示原料消失后，加水(1L)，分层，水相用1N的盐酸调节pH为2，然后用乙酸乙酯(700mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚(150mL)，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到(R)-N-Boc-3-四氢吡咯乙酸111g，收率为91.3％。