SB334867(OX Receptor拮抗剂)

背景^[1-7]

SB334867(OX Receptor拮抗剂)是一种选择性orexin-1(OX1)receptor拮抗剂。在CHO-OX1细胞，SB-334867抑制orexin-A(10 nM)和orexin-B(100 nM)诱导的钙响应，pKB分别为7.27和7.23，对UTP(3 microM)诱导的钙反应没有作用。在雄性和雌性大鼠体内，SB-334867(30 mg/kg,i.p.)显著减少天然和orexin-A诱导的食物摄入。在大鼠体内，867(2 mg/kg,i.v.)阻断抗精神病药对多巴胺神经元活性的作用。

在大鼠体内，SB-334867也会抑制吗啡镇痛耐受性的发展。SB-334867是食欲素拮抗剂。它是种对于食欲素受体亚型OX 1具有选择性的非肽拮抗剂，对OX 1的选择性比OX 2受体高约50倍。已经证明它可以在动物体内产生镇静和厌食作用，并且可用于表征与食欲和睡眠有关的脑系统的矿物质调节以及其他生理过程。已证明SB-334867的盐酸盐在溶液中和作为固体都是水解不稳定的。

食欲素拮抗剂具有多种潜在的临床应用，包括治疗药物成瘾，失眠，肥胖和糖尿病。食欲素受体（也被称为下丘脑分泌素受体）是一种G-蛋白偶联受体，其结合神经肽食欲肽。有两种变体，OX 1和OX 2，每种变体由不同的基因（HCRTR1，HCRTR2）编码。

两种食欲素受体都表现出相似的药理学-2种食欲素肽，食欲素A和食欲素-B与这两种受体结合，并且在每种情况下，激动剂结合导致细胞内钙水平的增加。然而，食欲素-B对食欲素受体2型的选择性为10倍，而食欲素-A对两种受体都是等效的。几种食欲素受体拮抗剂正在开发用于睡眠障碍的潜在用途。

应用^[8][9]

用于MPTP帕金森病模型小鼠的orexin-A的电生理效应及其受体机制研究:

Orexins是下丘脑神经肽家族中的一员,在中枢神经系统的运动调节功能中起重要作用。已有文献证明,帕金森病患者和动物模型脑内orexin水平明显降低。苍白球是基底神经节间接通路的重要核团,在机体运动协调等方面发挥重要作用,其功能异常与许多运动功能障碍疾病相关。形态学研究表明,苍白球接受orexin纤维投射并表达orexin-1受体(OX1R)。

Orexin-A通过激活OX1R提高正常和MPTP帕金森病模型小鼠苍白球神经元兴奋性,且orexin-A对帕金森病模型小鼠苍白球神经元的兴奋效应较正常小鼠增强。SB-334867能够抑制正常和帕金森病模型小鼠苍白球神经元放电频率,提示内源性orexin主要通过OX1R发挥作用。本实验为苍白球orexin递质系统参与帕金森病发病提供了一定的理论和实验依据。实验采用多管微电极在体细胞外电生理记录、MPTP帕金森病小鼠模型制备以及免疫组织化学染色等实验方法。

结果:1.在体细胞外电生理实验中记录的59个正常小鼠苍白球神经元,平均放电频率为8.43±0.55 Hz。苍白球神经元呈现三种放电模式,其中29个(49.15%)呈规则放电,22个(37.29%)呈不规则放电,8个(13.56%)呈簇状放电。2.在正常小鼠记录到38个苍白球神经元,有21个神经元在微量压力注射orexin-A(0.01m M)后自发放电频率由7.77±0.94 Hz升高到11.10±1.23 Hz,平均升高51.26±6.36%(t=-7.20,P=0.000)。

经过对放电模式CV值和FF值分析,orexin-A使CV值增加(加药前:0.50±0.09;加药后:0.63±0.09),差异有统计学意义(t=-2.48,P=0.02),对FF值无明显影响(加药前:0.12±0.04;加药后:0.11±0.04,t=0.47,P=0.65)。3.正常小鼠苍白球微量注射OX1R阻断剂SB-334867(0.01m M),在记录到的33个神经元中,有23个自发放电频率由8.71±0.95 Hz降低至3.50±0.63 Hz,平均降低61.77±5.42%,加药前与加药后比较,差异有显著统计学意义(t=7.69,P=0.000)。SB-334867使CV值增加(加药前:0.89±0.12;加药后:1.17±0.12;t=-3.32,P=0.003),并使FF值增加(加药前:0.21±0.07;加药后:0.70±0.16;t=-3.52,P=0.002),差异均有统计学意义。

参考文献

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