吉格列汀酒石酸盐及其前体的合成

介绍

吉格列汀酒石酸盐，中文别名吉格列汀，它是一种新型二肽基肽酶‑4(DPP‑4)抑制剂类药物的口服抗高血糖剂(抗糖尿病药物)。于2012年被韩国食品和药物管理局批准用于治疗2型糖尿病。吉格列汀是由LG生命科学公司发现和开发的，现在是第六种被批准用于治疗2型糖尿病的DPP‑4抑制剂。

图一 吉格列汀酒石酸盐

合成

吉格列汀酒石酸盐目前的制造方法，存在着生产和成本高、步骤繁琐的缺点。目前合成方法大多需要经历10‑15个步骤，其中为构筑二氟含氮杂环需要4‑5步，这使得合成效率大大降低。对吉格列汀的合成方法进行了进一步的研究和改进，设计了钯催化乙烯气，一氧化碳，N‑苄基‑2‑溴‑2,2‑二氟乙酰胺一步法构建1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶‑2,6‑二酮，经历还原得到1‑苄基‑3，3‑二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基‑L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶还原的产物偶联，最后经历一步氧化得到合成吉格列汀的重要中间体。

图二 吉格列汀酒石酸盐的合成

上游产品

(S)‑3‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)丁酸叔丁酯是吉格列汀酒石酸盐合成的前体，利用钯催化乙烯气，一氧化碳，N‑苄基‑2‑溴‑2,2‑二氟乙酰胺一步法构建1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶‑2,6‑二酮，经历还原得到1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基‑L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯还原得到相应的醇，将醇转化为相应的碘代化合物，再将其与钯碳还原1‑苄基‑3,3‑二氟哌啶的产物偶联，最后经历一步氧化得到它[1]。

参考文献

[1]吴小锋,包志鹏,徐鑑兴. 一种吉格列汀药物前体的制备方法[P]. 辽宁省：CN202211069511.X,2024-03-12.