安西他滨的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸环胞苷（安西他滨）的化学名称为2，2′-脱水-1-β-D-呋喃型阿拉伯糖基胞嘧啶盐酸盐（2，2′-Anhydro-1-β-D-ArabinofuranosylCytosineHydrochloride），是一种抗肿瘤、抗病毒药物，对多种动物肿瘤如L615、L7212、瓦克癌256等均有明显抑制作用，抗瘤谱比盐酸阿糖胞苷广泛。同时，其对各种类型急性白血病有效，对脑膜白血病亦有满意疗效。盐酸阿糖胞苷在体内很快脱氨基成为无抗癌活性的阿糖尿自尿中排出，而盐酸环胞苷（安西他滨）是盐酸阿糖胞苷的脱水同类物，其在体内缓慢水解成盐酸阿糖胞苷而发挥其抗癌作用，因此盐酸环胞苷（安西他滨）能较盐酸阿糖胞苷维持更长时间的有效血药度。

药理作用^[3]

安西他滨为阿糖胞苷的衍生物，在体内转变为阿糖胞苷。作用与阿糖胞苷相似，主要作用于S期，并对G₁/S、S/G₂转换期也有作用，为一周期特异药物。此外，对单纯疱疹病毒也有抑制作用。在体内作用时间较长，半衰期为8h。与氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、长春新碱、环磷酰胺及更生霉素等无交叉耐药性。临床应用，对各类急性白血病均有疗效。对急性粒细胞性白血病疗效，对脑膜白血病也有良好效果。对上皮、浅层、深层单纯疱疹性角膜炎、虹膜炎均有疗效。

适应症^[4]

安西他滨对各类型白血病疗均有效，其中以急性粒细胞白血病疗效；对脑膜白血病亦有良好效果。对恶性淋巴瘤有效。也可用于治疗一些实体瘤。也用于治疗单纯疱疹型角膜炎。

药代动力学^[4]

本品不直接为胞苷脱氨酶脱氨而失活，在体内作用时间较长，半衰期达8h。24h内排出80%，鞘内注射24h后仍存在有效浓度。本品毒性小，可口服。与常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。对阿糖胞苷无效的病例，对本品仍有效。

用法用量^[3]

片剂：100mg；注射剂：50mg，100mg，200mg；眼膏0.05%。

治疗白血病：5～10mg/(kg·d)，溶于生理盐水葡萄糖溶液中静脉注射，也可肌内注射，1次/d，一般5～10d为1疗程，间歇7～10d，可根据幼红细胞消失或白细胞下降情形，适当增减剂量。对脑膜白血病可作鞘内注射，50～100mg/次，用生理盐水2ml稀释。亦可口服。眼科：单纯疱疹性角膜炎应滴眼1次/(1～2)h，晚间加眼膏1次，或单用眼膏4～6次/d。待溃疡愈合，实质层浸润消失后，再减为4次/d，维持用药2周以上。在本品应用期间，必须合并应用抗生素，以防止细-菌、真菌合并感染。

不良反应^[4]

骨髓抑制：白细胞和血小板下降。②消化系统症状：食欲减退、恶心、呕吐。③其它：腮腺肿胀、流涎、体位性低血压等。

注意事项^[4]

孕妇慎用；②避光阴凉处保存。

制备^[1]

(1)：乙酰环胞苷（安西他滨）的制备

在三口瓶中加入100g胞苷和500～1000ml(选600ml)乙腈和/或甲苯，搅拌分散均匀后，将240～410g(选246g)乙酰水杨酰氯加入反应瓶中，开启加热，升温至65～82℃(选72℃)时，基本溶清，开始计时，反应0.5～2h(选1h)；TLC显示原料反应完全，停止加热，自然降温搅拌，内温降至25-45℃(选45℃)时，滴入100-200ml(选150ml)甲醇或乙醇，滴加完毕后，室温搅拌0.5～1.5h(选0.5h)，然后减压蒸除溶剂；基本蒸干时加入1.5～2.5L(选1.65L)乙酸乙酯，室温打浆1～3h(选1h)，减压过滤，用乙酸乙酯或丙酮或甲基叔丁基醚淋洗2次，每次用量100～200ml，滤饼45～65℃(选60℃)真空干燥2～4h(选2h)；收料得白色固体粉末。

(2)：盐酸环胞苷（安西他滨）的制备

在三口瓶中加入乙酰环胞苷（安西他滨）和300～500ml(选310ml)甲醇，搅拌分散均匀后，加入300～500ml(选310ml)浓度大于3.8M(4M)的盐酸甲醇，开启加热，35～50℃(选40～45℃)反应15～24h(选16h)；TLC显示原料基本反应完全，减压蒸除溶剂，基本蒸干时加入1～2L(选1.3L)乙酸乙酯或甲基叔丁基醚室温打浆0.5～1.5h(选0.5h)，减压过滤，用乙酸乙酯或甲基叔丁基醚淋洗2次，每次用量50～100ml，滤饼40～60℃(选50℃)鼓风干燥4～16h(选16h)；收料得白色固体粉末。

方法2：向500mL烧瓶中加入7.8g（32mmol）胞苷，8g（32mmol）二丁基氧化锡和165mL甲醇，水浴控温65℃下回流5h，然后在室温下搅拌12h之后，向反应液中加入26.8mL（192mmol）三乙胺及36.60g（192mmol）对甲苯磺酰氯，再将反应液在55℃下搅拌24h。经TCL检测，有少量胞苷未反应。将反应液旋蒸，得白色胶状物。向其中加入400mL氯仿，加热至61℃下回流15min。冷却至室温。得白色沉淀，将其过滤，用40mL氯仿洗涤，干燥，得4.2g粗品2。再将粗品溶于60mL水中，加热至60℃，过滤溶液，将溶剂旋蒸，得白色粉末。向其中加入72mL乙醇，低温恒温水浴槽控温5℃下搅拌12h。得白色沉淀，将其过滤，干燥，得3.45g2精品，收率40%（以胞苷计），m.p.260～263℃（分解）［文献［10］值：256～262℃（分解）］，比旋光度-19.65°［标准品比旋光度-21.8°

主要参考资料

[1] CN201710791822.X一种盐酸阿糖胞苷的制备方法

[2] 盐酸阿糖胞苷和盐酸环胞苷（安西他滨）工艺研究

[3] 新全实用药物手册

[4] 实用处方及非处方药物大全