2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成

介绍

2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪在药物上有重要的用途，是合成抗肿瘤药物SHP2抑制剂的重要中间体(如：TNO155、SHP099)。

图一 2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪

合成

以往合成的缺点

目前，合成2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪的方法，主要有两种：(1)WO2013/61080A1、WO2017/29602、WO2016/142310、WO2009/16450A2和US2011/59118A1等中公开的方法是直接溴化，收率很低，只有11％‑31％，该方法制备2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪可以产生一个主要的副产物是2‑溴‑3‑氯‑5‑氨基吡嗪，不易纯化；(2)CN108101857A中公开的技术是由3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸为起始原料，工艺步骤很长。

新合成方法

针对现有技术存在的不足，王伟[1]提供一种2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪的合成工艺，具有操作简单，收率高，成本低等优点。工艺为1)在有机溶剂中加入2‑氨基‑6‑氯吡嗪，体系降温，然后加入催化剂；2)向体系内滴加溴化试剂，所述的溴化试剂为液溴，滴加完毕后，保温反应，TLC检测跟踪反应；3)向体系内加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱，重结晶得到黄色固体化合物2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪。具体步骤如下：

向1L三口瓶中加入氯仿500mL，2‑氨基‑6‑氯吡嗪(20g，0.154mol)，降温至‑10℃，加入1ml HBr/AcOH后，逐滴加入液溴(25.87g)/氯仿(50ml)，滴加毕，0℃反应2h，TLC检测反应，反应毕，加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，石油醚/乙酸乙酯重结晶一次，石油醚/叔丁基甲醚重结晶一次，得黄色固体化合物2‑氨基‑3‑溴‑6‑氯吡嗪(15.7g，yield:49％)。

图二 2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成

参考文献

[1]王伟,张立群,崔宁宁,等. 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺[P]. 山东省：CN202110005179.X,2022-08-26.