Vinblastine(Microtubule Assosiated抑制剂)

背景^[1-7]

Vinblastine(Microtubule Assosiated抑制剂)通过与微管蛋白结合而抑制微管聚合，IC50为32μM。Vincristine抑制微管蛋白二聚体聚合亚单位，抑制它们的聚合作用，Ki为85nM。在低浓度时，Vincristine抑制纺锤体，使染色体分离失败，进而导致中期停滞，并抑制有丝分裂。在较高浓度时，Vincristine可能干扰且诱导全部微管解聚。Vincristine诱导肿瘤细胞凋亡，且抑制SH-SY5Y细胞增殖，IC50为0.1μM。

Vincristine诱导有丝分裂停滞，促进caspase-3和-9及cyclin B的表达，但降低cyclin D的表达。Vincristine通过干扰微管功能而诱导神经毒性形成，这会导致轴突运输堵塞，从而导致轴突变性。Vincristine按3mg/kg剂量单独腹腔注射给药携带双侧皮下移植瘤RH12或RH18的小鼠，平均生长延迟120天和52天以上，且再植指数分别为0.06%和5%。Vincristine处理小鼠，通过宿主细胞介导的血管效应及直接的微管蛋白介导的的细胞毒性作用而对皮下结肠38肿瘤起作用。Vincristine(5mg/kg)降低肿瘤血流量，降低近75%。

Vinblastine与RB3蛋白质stathmin样结构域(RB3-SLD)复合物中的微管蛋白结合。Vinblastine在两个微管蛋白分子接触面引入楔形物，从而干扰微管蛋白组装。Vinblastine和RB3-SLD结合位点的氨基末端共享一个位于微观分子间接触的α微管蛋白表面的疏水凹槽。Vinblastine诱导纺锤体微管重排，染色体异常组织增多和中心体破碎。Vinblastine激活KB-3细胞中JNK，p46(JNK1)和p54(JNK2)两种主要的内源性形式，如Mono Q色谱分析法测定的。

Vinblastine影响内皮细胞功能，包括血管生成，即增殖、趋药性、纤连蛋白(FN)的扩展和基底膜的形态发生。Vinblastine在非常低，无毒性剂量下，具有抗血管生成作用，并且Vinblastine对血管生成的抑制能够用于治疗广谱的血管生成依赖性疾病，包括某些慢性炎症疾病、卡波济氏肉瘤和癌症。Vinblastine抑制生长和缩短速率，并增加微管活性减弱状态下的时间百分比，可检测条件下既不改变生长时间也不改变缩短时间。

Vinblastine也会抑制微管生长和缩短的持续时间，并在微管既不生长也不缩短期间增加衰减状态下的持续时间。在培养的嗜铬细胞中，Vinblastine显著抑制nAChR刺激的儿茶酚胺释放。Vinblastine的不良反应包括脱发，白细胞和血小板的损失，胃肠道问题，高血压，出汗过多，抑郁，肌肉痉挛，眩晕和头痛。

长春花属生物碱(Vica Alkaloids)是从植物长春花Catharanthus roseus(L.)G.Don中提取得到或者在此基础上进行结构修饰得到的一类生物碱的总称,其中的多种活性结构具有很好的抗肿瘤活性,因而对长春花属生物碱进行高活性化合物的筛选以及在此基础上对其进行结构修饰以期得到活性更高、副作用更小的新的结构备受关注。长春碱是从长春花中分离出的一种生物碱,对微管蛋白有很强的抑制作用和选择性,已经成为广泛知道的抗肿瘤药物;对长春碱类化合物的研究到目前为止一直是抗肿瘤药物的研究热点。

应用^[8][9]

Vinblastine(Microtubule Assosiated抑制剂)可用于治疗多种类型的癌症包括霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤和睾丸癌。

Vinblastine结合微管蛋白，从而抑制微管的组装。[13]长春碱处理使M期特异性细胞周期通过破坏微管组装和正确形成停滞有丝分裂纺锤体和着丝点，其中的每一个期间所必需的染色体的分离后期有丝分裂的。毒性包括骨髓抑制（剂量限制），胃肠毒性的，有效的发泡剂（泡罩形成）活性，和外渗损伤（形式深溃疡）。长春碱paracrystals可以由紧密包装的未聚合的微管蛋白或微管组成。在非常低的浓度下，Vinblastine抑制微管动力学，在较高浓度下，它们会降低微管聚合物的质量。最近的研究结果表明，它们还通过刺激组织中心的微管末端分离产生微管碎片。剂量-反应研究进一步表明，增强的微管从纺锤体极分离与细胞毒性最相关。

参考文献

[1]Further biological activities of vincaleukoblastine—an alkaloid isolated from Vinca rosea(L.).R.L.Noble,C.T.Beer,J.H.Cutts.Biochemical Pharmacology.1959

[2]Vinca alkaloids in superacidic media:a method for creating a new family of antitumor derivatives.Fahy,Jacques,Duflos,Alain,Ribet,Jean-Paul,Jacquesy,Jean-Claude,Berrier,Christian,Jouannetaud,Marie-Paule,Zunino,Fabien.Journal of the American Chemical Society.1997

[3]Interaction of Vinca Alkaloids with Tubulin:?A Comparison of Vinblastine,Vincristine,and Vinorelbine.Sharon Lobert,Bojana Vulevic,John J.Correia.Biochemistry.1996

[4]5’-Nor anhydrovinblastine:Prototype of a new class of vinblastine derivatives.P.Mangeney,R.Z.Andriamialisoa,J.-Y.Lallemand,N.Langlois,Y.Langlois,P.Potier.Tetrahedron.1979

[5]Modifications in the upper or Velbenamine Part of the Vinca Alkaloids have Major Implications for Tubulin Interacting Activities.J.Fahy.Current Pharmaceutical Design.2001

[6]Stereocontrolled Total Synthesis of(+)-Vinblastine.Satoshi Yokoshima,Toshihiro Ueda,Satoshi Kobayashi,Ayato Sato,Takeshi Kuboyama,Hidetoshi Tokuyama,Tohru Fukuyama.Journal of the American Chemical Society.2002

[7]Total Synthesis and Evaluation of a Key Series of C5-Substituted Vinblastine Derivatives.Porino Va,Erica L.Campbell,William M.Robertson,Dale L.Boger.Journal of the American Chemical Society.2010

[8]Asymmetric Total Synthesis of Vindorosine,Vindoline,and Key Vinblastine Analogues.Yoshikazu Sasaki,Daisuke Kato,Dale L.Boger.Journal of the American Chemical Society.2010

[9]李硕.长春花属生物碱抗肿瘤药物的半合成研究[D].华中科技大学,2007.