Entospletinib(Syk抑制剂)

背景^[1-7]

Entospletinib(Syk抑制剂)是一种口服生物利用的选择性Syk抑制剂，其IC50为7.7 nM。在体外实验中，GS-9973在Caco-2细胞单层膜中具有良好的双向透过性。在细胞中，GS-9973对Syk也有很好的选择性，强烈的抑制BCR介导的B细胞激活和增殖，以及单核细胞中免疫复合体激活的细胞因子的产生。联合使用GS-9973和idelalisib协同抑制细胞存活和破坏趋化因子信号通路。

GS-9973(1 mg/kg，口服)在大鼠和狗中分别具有中等到较高的生物利用度。在大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中，GS-9973(1-10毫克/千克，口服)显著抑制关节炎症。此外，GS-9973也具有减轻疾病的活性，包括抑制血管翳形成，软骨损伤，骨溶蚀，牙形成等，ED50从1.2到3.9毫克/千克。Entospletinib是一种抑制剂的脾酪氨酸激酶。Entospletinib已进入急性髓性白血病（AML），慢性淋巴细胞白血病（CLL），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），移植物抗宿主病（GvHD），血液系统恶性肿瘤，套细胞淋巴瘤（MCL)和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验。SYK与Zap-70一起是Syk酪氨酸激酶家族的成员。

这些非受体细胞质酪氨酸激酶共享由接头结构域分开的特征性双SH2结构域。然而，与Zap-70相比，SYK的激活较少依赖于Src家族激酶的磷酸化。虽然Syk和Zap-70主要在造血组织中表达，但在各种组织中存在Syk的表达。在B细胞和T细胞内，Syk和Zap-70传递来自B细胞受体和T细胞受体的信号。Syk在传递来自多种细胞表面受体（包括CD74，Fc受体和整联蛋白）的信号中起着类似的作用。Syk的异常功能涉及几种造血系统恶性肿瘤，包括涉及Itk和Tel的易位。组成型Syk活动可以转化B细胞。几种转化病毒含有“免疫受体酪氨酸激活基序”（ITAM），其导致Syk的活化，包括Epstein Barr病毒，牛白血病病毒和小鼠乳腺肿瘤病毒。

应用^[8][9]

Entospletinib(Syk抑制剂)可用于研究SYK在癌症的作用：

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)是造血细胞特异性表达因子,在免疫受体介导的细胞信号转导通路中发挥着重要作用。近来发现,在多种非造血细胞来源的恶性肿瘤中也存在SYK表达。SYK在实体肿瘤发生发展过程中扮演着双重角色,既能促进癌细胞的生存,又能通过抑制EMT的发生以及加强细胞间相互作用等机制来阻碍肿瘤的恶性发展。由于SYK在肿瘤中功能发挥的多样性,所以SYK的抑制剂还没有用于肿瘤的临床治疗当中。

在我国乃至世界范围内,肺癌的发病率和致死率一直居高不下,并且80-85%是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者。YK在人肺癌细胞系中存在差异性表达,并且与NSCLC患者生存预后成正相关性(P=0.032)。SYK能够抑制NSCLC细胞的侵袭和迁移能力,但是促进细胞的粘附能力。在H1155细胞中下调SYK之后,上皮细胞标志物E-cadherin、β-catenin表达显著下降而间质细胞标志物Slug和Vimentin表达升高,Snail和ZEB1变化不明显。此外,下调SYK之后还能促进β-catenin发生明显核转移现象。

造血细胞特异性表达因子SYK在肺癌细胞系中存在差异性表达,并且SYK的表达水平与NSCLC患者生存时间成正相关性。在NSCLC细胞中下调SYK之后增强了肿瘤细胞的侵袭和迁移能力,说明SYK对肿瘤转移发挥抑制作用。SYK在细胞中存在两种蛋白异构体形式,其中SYK(L)在细胞质和细胞核内均表达而SYK(S)只在细胞质内表达。SYK(L)入核之后与转录因子YY1产生直接相互作用,但是SYK激酶并不能够磷酸化YY1。

内源性SYK(L)和YY1形成复合物共同抑制Slug的表达进而抑制EMT的发生,由此揭示了SYK在肺癌侵袭转移过程中发挥的作用机制。DNA甲基化修饰并不是SYK基因沉默的唯一调控机制,YY1可以通过转录调控作用影响SYK基因的表达水平,为今后SYK基因转录调控方面的研究提供新的思路。

参考文献

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