(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸的制备方法

(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸，常温常压下为结晶固体，难溶于水和低极性有机溶剂但是可溶于强极性有机溶剂例如二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺等。(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸具有独特的生理活性，它是一种高效的人体蛋白BRD4抑制剂，蛋白BRD4是一种在人类中由BRD4基因编码的蛋白质。

理化性质

(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸的化学结构中含有一个活性羧酸单元，表现出较好的化学转化性质，可用于酯和酰胺等衍生物的制备。

制备方法

图1 (6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将40%的三氟乙酸溶液(6.4 mL)加入到叔丁酯的前体化合物(269 mg, 0.589 mmol)中，滴加时保持温度为0℃。然后将所得的反应混合物在相同的温度下搅拌反应大约30分钟，再将所得的反应混合物在室温下搅拌反应过夜，然后将所得的反应混合物在真空下进行浓缩，将残留物溶解于DCM (110 mL)中并用H2O (3 × 22ml)和饱和NaCl水溶液(22ml)依次洗涤有机相。分离出有机层并将其在无水硫酸钠上进行干燥处理，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空下进行浓缩以除去有机溶剂即可得到目标产物分子(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸。[1]

医药应用

(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]噻唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-乙酸是一种具有高效选择性的和细胞渗透性的BRD4抑制剂，BRD4抑制剂是一种在人类中由BRD4基因编码的蛋白质。溴结构域蛋白4 (bromodomain-containing protein 4, Brd4)是溴域和端外蛋白家族中的一员，通常识别乙酰化组蛋白，它可与多种转录因子调控和染色质修饰密切相关，并参与DNA损伤修复、维持端粒功能从而维持肿瘤细胞的存活。

参考文献

[1] Koravovic, Mladen; et al European Journal of Medicinal Chemistry 2023,251,115246.