EPZ-6438(E7438)(EZH2抑制剂)

背景^[1-7]

EPZ-6438(E7438)(EZH2抑制剂)是一种有效的，选择性EZH2抑制剂，Ki为2.5 nM，比作用于EZH1选择性高35倍，比作用于14种其他HMT选择性高4，500多倍。EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用，IC50范围为32 nM到1000 nM。

EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC和EZH2。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。皮下注射G401异种移植物的SCID小鼠体内，EPZ-6438引起肿瘤郁积，并且在给药期间，产生显著的肿瘤生长延迟，而对体重影响较小。口服生物可利用的野生型和突变型EZH2选择性抑制剂。

目前处于临床Ⅱ期试验，用于治疗弥漫性大B细胞性淋巴瘤。EPZ-6438浓度依赖性降低野生型或SMARCB1突变细胞中总体H3K27Me3水平，并引起去除SMARCB1的MRT细胞系中强的抗增殖作用，IC50范围为32nM到1000nM。EPZ-6438引起神经元分化的基因表达和细胞周期抑制，同时抑制Hedgehog通路基因，MYC和EZH2。在几种EZH2突变体淋巴瘤细胞中，EPZ-6438的抗增殖作用被氢化泼尼松或地塞米松增强。

是由EZH2基因编码的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶（EC 2.1.1.43），其参与组蛋白甲基化并最终参与转录抑制。EZH2通过使用辅因子S-腺苷-L-甲硫氨酸催化在赖氨酸27上向组蛋白H3添加甲基。EZH2的甲基化活性促进异染色质形成，从而沉默基因功能。染色体重塑在细胞有丝分裂期间也需要EZH2的异染色质。

EZH2是Polycomb抑制复合物2（PRC2）的功能性酶组分，其通过对负责调节发育和分化的基因的表观遗传维持负责健康的胚胎发育。EZH2负责PRC2的甲基化活性，该复合物还含有功能所需的蛋白质（EED，SUZ12，JARID2，AEBP2，RbAp46/48和PCL）。EZH2的突变或过表达与许多形式的癌症有关。EZH2抑制负责抑制肿瘤发展的基因，阻断EZH2活性可能减缓肿瘤生长。EZH2已经针对抑制，因为它在多种癌症中上调，包括但不限于，乳腺癌，前列腺，黑素瘤，和膀胱癌。在EZH2基因的突变也与相关联的韦弗综合征，一种罕见的先天性障碍和EZH2涉及引起神经变性的神经系统疾病的症状，共济失调毛细血管扩张症。

应用^[8][9]

EPZ-6438(E7438)(EZH2抑制剂)可用于研究EZH2相关癌症的代谢信号通路：

EZH2是抗癌治疗的一个有吸引力的目标，因为它有助于癌细胞分裂和增殖。在广泛的癌症中发现它的量大于健康细胞，包括乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，子宫癌和肾癌，以及黑素瘤和淋巴瘤。EZH2是基因抑制因子，因此当它过度表达时，许多正常开启的肿瘤抑制基因被关闭。EZH2功能的抑制收缩恶性的肿瘤在一些病例报告，因为这些肿瘤抑制基因不被沉默EZH2。EZH2通常不在健康成人中表达;它仅存在于活跃分裂的细胞中，如在胎儿发育期间活跃的细胞。由于这一特性，EZH2的过表达可作为癌症诊断标记物和一些神经变性疾病。然而，有些情况下很难判断EZH2的过度表达是否是疾病的原因，或仅仅是后果。如果仅仅是结果，针对EZH2进行抑制可能无法治愈疾病。

EZH2起作用的癌症途径的一个实例是pRB-E2F途径。它位于pRB-E2F途径的下游，来自该途径的信号导致EZH2过表达。EZH2的另一个重要特征是当EZH2过表达时，它可以激活基因而不形成PRC2。这是一个问题，因为它意味着酶的甲基化活性不是由复合物形成介导的。在乳腺癌细胞中，EZH2激活促进细胞增殖和存活的基因。它还可以通过与Wnt信号因子相互作用激活调节基因，如c-myc和cyclin D1。重要的是，活性SET结构域中酪氨酸641突变为许多不同氨基酸是一些B细胞淋巴瘤的共同特征。

参考文献

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