2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备及应用

背景及概述

螺环类化合物指两个单环共用一个碳原子的多环化合物。螺环结构与平面的芳香结构相比，有着更大的空间三维结构，而且结构更加新颖，从成药性角度分析，在药物分子中引入螺环不仅更容易获得专利保护，也有助于提升化合物稳定性，改善药代动力学性质，因此，螺环在药物设计中的应用已经逐渐引起药物化学家的重视，目前已有很多上市药物均含有螺环结构。2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯因其含有多个反应位点，在药物开发中极为重要。

制备工艺

2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的合成路线为：中间体叔丁基-4-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷-5-亚基)哌啶-1-羧酸酯与硝基甲烷进行Micheal加成得到化合物叔丁基4-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷-5-基)-4-(硝基甲基)哌啶-1-羧酸酯，再通过催化加氢及内酰胺化得到化合物8-(叔丁氧羰基)-3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸，下一步进行脱羧反应得到产品3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯，后经开环反应制备4-(2-羟基乙基)-4-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸 1,1-二甲基乙酯，再经分子内脱水制备目标化合物2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯[1]。其合成反应式如下图所示：

图1 2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

将4-(2-羟基乙基)-4-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸 1,1-二甲基乙酯(1g,2.8mmol)溶于8gDMSO溶液中,加入H2O(0.2g,11.2mmol)以及氯化钠固体(0.33g,5.6mmol),升温至120℃搅拌3hrs。将反应液冷却至室温,加入20mL甲苯溶液和10mL水,分液器分液,水相再用20mL甲苯溶液洗2遍,甲苯溶液相用饱和食盐水10mL洗涤一遍后浓缩得粗产品(0.51g,纯度90%)为一白色固体。粗品经2mL叔丁基甲醚打浆1小时过滤得产品(0.42g纯度99%,收率59.07%),为白色固体。

参考文献

[1]CN101875658B.3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法