4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的合成

背景技术

西地那非(Sildenafil)，化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，2-d]嘧啶-7-酮，临床上使用其枸橼酸盐，商品名为万艾可(Viagra)，由辉瑞公司研发，用于治疗男性勃起功能障碍。

西地那非最主要的合成路线是以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(式I)和2-乙氧基苯甲酸或2-乙氧基苯甲酰氯为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应、氯磺酰化和与甲基哌嗪缩合得到西地那非。该路线原料易得，而且反应易操作，收率高，适合工业化生产。反应式如下所示：

如上所述，式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺是合成西地那非的关键中间体。文献报道的该中间体的合成路线是以2-戊酮为原料，在与草酸二乙酯缩合后，与水合肼环合得到吡唑环，甲基化后再水解后用混酸硝化得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸；再使用氯化亚砜氯化，得到酰氯后氨解得酰胺，最后还原硝基得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺。反应式如下所示：

该合成路线中，共八步反应，并采用了混酸硝化吡唑环反应。该反应安全系数较低，极易引起爆炸，工业化时需要小心操作，并需要对反应进行严密监控，不利于大规模工业生产。此外，该路线采用氯化亚砜来制备酰氯，进而氨解得到酰胺。而氯化亚砜对设备的腐蚀很严重，并产生大量的酸水，给环保造成很大的压力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法，旨在克服上述制备方法中的缺点。新方法更加安全、高效和环保。

吡唑环的芳香性比较明显，可发生卤代、硝化、磺化等取代反应。陈敏为、甘礼骓主编的《有机杂环化合物》在介绍了吡唑的性质时提到，在醋酸钠水溶液中，吡唑与溴素反应，可得到4-溴吡唑(1990年，第一版，p151)。

屠美玲等报道了3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸在氯仿溶液中与溴反应得到4-溴-3-异丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(浙江大学学报理学版，2008，35，641～643.)。

拜耳公司申请的中国专利报道了1-甲基-3-七氟丙基-1H-吡唑在水中与溴素反应得到4-溴-1-甲基-3-七氟丙基-1H-吡唑，收率78％(CN200980143450.3)。

Khan等报道了在二氯甲烷溶液中和在碳酸钾的存在下，1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸与溴素反应得到4-溴-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-羧酸，收率88％(Molecular Diversity，2005，9，15～26.)。

此外，吡唑环上的5-甲酸乙酯可以被氨水直接氨解为5-甲酰胺。宫平等报道了4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯与浓氨水反应得到4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，收率84.4％(沈阳药科大学学报，2002，19，173～175.)。

在以上方法学的启发下，本发明设计并实施了以下合成4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的新方法：以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(式II)为起始原料，在有机溶剂中并在一定的温度下，与溴素反应，得到4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(式III)；4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯与氨水或氨的醇溶液，在碱的存在下，并在一定的温度和压力下反应，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(式I)。反应式如下所示：

具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容：

以1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(II)为起始原料，在有机溶剂中并在一定的温度下，与溴素反应，得到4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(III)。其中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、水中的一种或几种混合物；反应温度在-10℃至溶剂的回流温度，优选10～50℃。

4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(III)与氨水或氨的醇溶液，在碱的存在下，并在一定的温度和压力下反应，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)。其中氨的醇溶液为氨的甲醇溶液或氨的乙醇溶液；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU中的一种或几种混合物；反应温度为10～150℃，优选40～100℃。

本发明提供的方法不仅革除了安全系数低的硝化反应，避免使用强腐蚀、强刺激性的氯化亚砜，且缩短了2步反应，使得操作工艺更易控制，且总收率提高了20％以上。总之，本发明提供的新方法更加安全、高效和环保，更适合工业化生产。

具体实施方式

以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯的制备(III)

在装有机械搅拌的5000ml的三口瓶中加入2500ml二氯甲烷和196.1g的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(1.0mol)，控制反应控温10℃以下，避光条件下缓慢滴加液溴239.8g(1.5mol)，约1h滴加完毕，升温至室温反应，TLC跟踪，直至原料点消失。随后缓慢滴加入1000ml的15％碳酸钠溶液，滴加完毕后搅拌1h，静置分层，弃去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得到产品261.4g，收率95.4％。

4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的制备(I)

在3000ml的高压釜中加入200g的4-溴-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(0.73mol)和1800ml的浓氨水，密闭，开启搅拌，升温至60℃反应，TLC跟踪，直至原料点消失。降温至室温后，减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶得产品140.8g，收率91％。