MLN9708(20S proteasome抑制剂)

背景^[1-6]

MLN9708(20S proteasome抑制剂)是一种治疗多发性骨髓瘤的药物，一种白细胞癌，与其他药物联合使用。它以胶囊的形式通过口服。常见的副作用包括腹泻，便秘和低血小板计数。与较早的硼替佐米（只能通过注射给药）一样，它可作为蛋白酶体抑制剂，并且是硼酸衍生物。在治疗浓度下，ixazomib选择性地和可逆地抑制蛋白质蛋白酶体亚基β5型（PSMB5），解离半衰期为18分钟。这种机制与硼替佐米相同，硼替佐米的解离半衰期长得多，为110分钟;相反，相关药物卡非佐米不可逆地阻断PSMB5。蛋白酶体亚基β1型和2型仅在细胞培养模型中达到的高浓度下被抑制。

PSMB5是20S蛋白酶体复合物的一部分，具有与胰凝乳蛋白酶相似的酶活性。它在各种癌细胞系中诱导细胞凋亡，一种程序性细胞死亡。在大量骨髓瘤细胞系中发现了伊沙唑嗪和来那度胺的协同作用。药物作为前药口服，即柠檬酸艾沙唑，它是一种硼酸酯。

该酯在生理条件下迅速水解成其生物活性形式，即ixazomib，一种硼酸。绝对生物利用度为58％，1小时后达到伊沙唑米的最高血浆浓度。血浆蛋白结合率为99％。该物质被许多CYP酶代谢（体外百分比，高于临床浓度：CYP3A4 42.3％，CYP1A2 26.1％，CYP2B6 16.0％，CYP2C8 6.0％，CYP2D6 4.8％，CYP2C9 4.8％，CYP2C9<1％）以及作为非CYP酶，可以解释低相互作用潜力。清除率约为每小时1.86升，个体之间的变异性为44％，血浆半衰期为9.5天。62％的伊沙唑米及其代谢产物通过尿液排出（其中未改变的形式少于3.5％）和22％的粪便。

MLN9708抑制20S proteasome的糜蛋白酶样蛋白水解(β5)位点，无细胞试验中IC50和Ki分别为3.4nM和0.93nM，也抑制胱天蛋白酶样(β1)和胰蛋白酶样(β2)蛋白水解位点，IC50分别为31和3500nM。

应用^[7][8]

MLN9708(20S proteasome抑制剂)可用于proteasome的生化研究：

proteasome是蛋白质复合物，通过蛋白水解（一种破坏肽键的化学反应）降解不需要的或受损的蛋白质。有助于这种反应的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞调节特定蛋白质浓度和降解错误折叠蛋白质的主要机制的一部分。蛋白质被标记为用称为遍在蛋白的小蛋白质降解。标记反应由称为遍在蛋白连接酶的酶催化。一旦蛋白质被单个遍在蛋白分子标记，这是其他连接酶附着额外泛素分子的信号。结果是多聚泛蛋白链被蛋白酶体结合，使其降解标记的蛋白质。所述的降解方法产生的肽的约七至八个氨基酸然后可以进一步降解为较短的氨基酸序列并用于合成新蛋白质。在所有真核生物和古细菌以及一些细菌中都发现了蛋白酶体。在真核生物中，蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。

在结构中，蛋白酶体是圆柱形复合物，其含有形成中心孔的四个堆叠环的“核心”。每个环由七个单独的蛋白质组成。内部两个环由七个β亚基组成，其含有三到七个蛋白酶活性位点。这些位点位于环的内表面上，因此目标蛋白质在降解之前必须进入中心孔。外部两个环各自包含七个α亚基，其功能是维持蛋白质进入桶的“门”。通过与“帽”结构或调节颗粒结合来控制这些α亚基识别附着在蛋白质底物上的多聚泛蛋白标签并启动降解过程。泛素化和蛋白酶体降解的整个系统被称为遍在蛋白-蛋白酶体系统。

蛋白酶体降解途径对于许多细胞过程是必需的，包括细胞周期，基因表达的调节和对氧化应激的反应。蛋白酶体及其亚基具有临床意义，有两个原因：（1）受损复杂组装或功能失调的蛋白酶体可能与特定疾病的潜在病理生理学相关，（2）它们可被用作治疗药物靶点干预措施。最近，已经做出更多努力来考虑蛋白酶体用于开发新的诊断标志物和策略。对蛋白酶体病理生理学的改进和全面理解应该导致未来的临床应用。

参考文献

[1]Aspirin Suppresses the Growth and Metastasis of Osteosarcoma through the NF-κB Pathway[J].Liao Dan,Zhong Li,Duan Tingmei,Zhang Ru-Hua,Wang Xin,Wang Gang,Hu Kaishun,Lv Xiaobin,Kang Tiebang.Clinical Cancer Research.2015(23)

[2]Marizomib,A Potent Second Generation Proteasome Inhibitor from Natural Origin[J].Long Ma,Aipo Diao.Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry.2015(3)

[3]Withaferin A inhibits NF-kappaB activation by targeting cysteine 179 in IKKβ[J].Karen Heyninck,Maija Lahtela-Kakkonen,Pieter Van der Veken,Guy Haegeman,Wim Vanden Berghe.Biochemical Pharmacology.2014(4)

[4]1,8-Cineol inhibits nuclear translocation of NF-κB p65 and NF-κB-dependent transcriptional activity[J].Johannes F.-W.Greiner,Janine Müller,Marie-Theres Zeuner,Stefan Hauser,Thorsten Seidel,Christin Klenke,Lena-Marie Grunwald,Timo Schomann,Darius Widera,Holger Sudhoff,Barbara Kaltschmidt,Christian Kaltschmidt.BBA-Molecular Cell Research.2013(12)

[5]Carfilzomib:a novel agent for multiple myeloma[J].Kimberly Redic.J Pharm Pharmacol.2013(8)

[6]Dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ),a novel NF‐kappaB inhibitor,inhibits allergic inflammation and airway remodelling in murine models of asthma[J].K.Shimizu,S.Konno,M.Ozaki,K.Umezawa,K.Yamashita,S.Todo,M.Nishimura.Clin Exp Allergy.2012(8)

[7]Structure-based design and biological profile of(E)-N-(4-Nitrobenzylidene)-2-naphthohydrazide,a novel small molecule inhibitor of IκB kinase-β[J].European Journal of Medicinal Chemistry.2011(4)

[8]The role of IκB kinase complex in the neurobiology of Huntington’s disease[J].Ali Khoshnan,Paul H.Patterson.Neurobiology of Disease.2011(2)