(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐的合成应用

概述

(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐的分子式为C₁₇H₂₉BF₃NO₄，分子量是379.2227，是一种医药中间体，常表现为白色粉末状固体，用于抗肿瘤药物的合成研究。

合成应用

目前，癌症是危害人类健康最主要的疾病之一。当前癌症的治疗虽然在手术治疗、化学治疗、放射治疗等领域已经取得了很大的进步，但还不能从根本上治疗癌症。虽然目前上市的抗癌药物具有一定的疗效，但它们具有严重的毒副作用。因此，深入探讨和研究如何从有效的肿瘤靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。关于(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐的药物合成应用就是集中在抗癌领域，下面就硼替佐米、依沙佐米进行介绍。

硼替佐米

硼替佐米属于一种蛋白酶体抑制剂，一般用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤,通常需要静脉注射给药。研究报道了一种合成高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米的合成路线，具体步骤如下：(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐(Ⅱ)与2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反应得到氨基酸缩合物(Ⅳ)，Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(Ⅴ)，Ⅴ与吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)缩合得到吡嗪羧酸缩合物(Ⅶ)，Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物(Ⅰ)，总收率(基于化合物Ⅱ)约31%，纯度99.5%。该合成方法原料价格低廉，反应步骤少，反应条件温和，产品纯度较高，易于工业化应用[2]。

依沙佐米

依沙佐米是一种新型口服可逆性蛋白酶体抑制剂，化学名为4-羧基-2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸(4-(carboxymethyl)-2-((r)-1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylicacid)，于2015年首次在美国获得批准上市，2018年在中国上市。该药物可由(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺 2,2,2-三氟乙酸盐为原料合成，其批准的适应症为：伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合用于治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤。是目前唯一在临床上使用的口服蛋白酶体抑制剂。体外实验表明依沙佐米可介导多种骨髓瘤细胞系凋亡。即使经历多种治疗方案（包括硼替佐米、来那度胺和地塞米松）后复发的病人体内获得的肿瘤细胞，依沙佐米对其仍有较强的抑制作用。依沙佐米与来那度胺联合用药对多种肿瘤细胞有协同作用。动物体内实验结果表明，依沙佐米在小鼠移植瘤模型具有显著的抗肿瘤活性。检索原专利发现他们在合成过程中产率比较低，成本较高，采用本发明所用的合成条件和方法能大大提高收率并降低成本[3]。

参考文献

[1]陈波,黄渝.抗肿瘤药硼替佐米的合成[J].化学与生物工程, 2014, 31(6):3.DOI:10.3969/j.issn.1672-5425.2014.06.011.

[2]秦艳茹.江苏正大丰海制药有限公司.

[3]杜晓,朱永强,王雪源.苏州艾和医药科技有限公司.