马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂的应用与合成

介绍

马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂，化学式为C35H43N7O11。

图一 马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂

应用

用于制备马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基单甲基奥瑞他汀E。首先制备MC-Val-Cit-对氨基苄醇对硝基苯碳酸酯混合物（265 mg，0.36 mmol，1.5 eq）和N-羟基苯并三唑（HOBt）（6.48毫克，0.048毫摩尔，0.2当量）在DMF（5ml）中室温搅拌2分钟。，随后加入吡啶（38毫克，0.48毫摩尔，2当量)。搅拌24小时后，在真空下除去挥发性有机物。将获得的残余物与乙酸乙酯和甲醇（1L）一起研制，得到白色粉末形式的马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基单甲基奥瑞他汀E（220mg，0.17 mmol，71 %产率），通过RP-HPLC分析其纯度通常大于95%[1]。

图二 合成应用

合成

MC-Val-Cit-PABOH（1当量）与双（4-硝基苯基）碳酸酯（1.87当量）在20℃下的N，N-二甲基甲酰胺（8体积）在25℃下加入。将反应混合物在25℃下搅拌2-6小时，直到反应完成。通过在25℃下加入无水乙酸乙酯（12.5体积）和叔丁基甲基醚（12.5体积）从反应混合物中沉淀出产物。搅拌所得浆液，然后冷却至0℃并搅拌10-30分钟。通过过滤分离固体，洗涤并在真空下干燥，然后在20℃下在乙酸乙酯（12.5体积）中再次成浆，过滤并再次干燥（95%产率）[2]。

向MC-Val-Cit-PABOH（214毫克，经1 H-NMR测定纯度为95.3%，0.357毫摩尔）和双（4-硝基苯基）碳酸酯（217毫克，0.714毫摩尔）在DMF（2.0毫升）中的溶液中加入DIPEA（88微升，0.535毫摩尔）。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入乙醚（80毫升）中并过滤。将残留物悬浮在乙醚（2x 50毫升）中，再次过滤。真空浓缩后，获得浅黄色固体形式的马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂（251 . 0毫克，0.34毫摩尔，95%）[3]。

图二 马来酰亚胺基己酰-L-缬氨酸-L-瓜氨酸对氨基苄醇 对硝基苯基碳酸脂的合成

参考文献

[1]Goeddel D ,Walker J ,Groso E , et al.EFFICIENT PREPARATION OF DOLASTATIN AND AURISTATIN ANALOGS THROUGH A COMMON INTERMEDIATE[P].US202117905907,2023-04-27.

[2]BLANCHARD ,Sophie,COATS , et al.PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRUG LINKER COMPOUNDS[P].WO2018US63070,2019-06-06.

[3]HOOGENBOOM J ,SCHAIK V J A ,POPAL S , et al.ANTIBODY-EXATECAN CONJUGATES[P].US202318121447,2023-10-19.