(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成

介绍

(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，是坦度螺酮的一种。它是非典型抗精神病药物鲁拉西酮的合成前驱体。

图一 (3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

合成

在高压釜中，将3.8千克披钯碳（10% w/w 50% H2O）和酰亚胺7（68.8千克，421.3摩尔）悬浮在甲醇（1000升）中。然后关闭高压釜并用氮气惰性化，并引入氢气（8大气压）。通过氢气消耗和GC监控反应。当反应完成时，将溶液浓缩至小体积，并在约半小时内向所得悬浮液中加入水（200 ml）。然后将悬浮液冷却，将白色固体离心并用50l水洗涤以获得(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮（干重63.6 kg，产率91.4%，纯度[GC]99.99%）[1]。

图二 (3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成

向1L三口烧瓶中加入400.00克甲醇、50.00克顺-5-降冰片烯-外-2，3-二羧酸酐和125.10克环己烯，搅拌均匀并用氮气置换两次，加入5.00克钯碳（含量为10%），再次用氮气置换两次；在氮气保护下，搅拌并加热至50°C进行还原反应，保温反应3h，用TLC控制直至反应完全；将所得反应溶液冷却至10-30℃，过滤，并在35-40℃下减压蒸发所得滤液至干燥；向所得浓缩物中加入500.00克DMAC，搅拌并冷却至10-20℃，在10-30℃下滴加150.00克氨水，然后升温至100℃进行氨化闭环反应，保持搅拌2-3小时，控制TLC直至反应完全，并将所得反应溶液冷却至10-30℃；76.24克碳酸氢钾、10.00克聚乙二醇400和105.22克1，4-二溴丁烷，搅拌并加热至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5小时，用TLC控制直至反应完全；继续向反应溶液中加入50.01克1-（2-嘧啶基）哌嗪，搅拌并加热至120°C进行第二次缩合反应，反应时间为9h，用TLC控制直至反应完成；将所得反应溶液冷却至10-30℃，滴加到2000.00克水中，搅拌并冷却至15-20℃结晶2-3小时，过滤，用200.00克水漂洗，沥干，并在50-60℃下风干，得到收率为95.4%和纯度为99.57%的(3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮[2]。

图三 (3AR,4S,7R,7AS) 4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成2

参考文献

[1]ANGELINI ,Tommaso,BETTONI , et al.PROCESS FOR THE INDUSTRIAL SYNTHESIS OF LURASIDONE[P].IB2014065361,2015-04-23.

[2]高德强,余洛汀.(3aR,4S,7R,7aS)4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备研究[J].中国新技术新产品, 2014(16):13-14.