1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮的合成方法

背景技术

瑞美吉泮(Rimegepant，CAS：1374024‑48‑2)是一种口服药物，属于三环类三苯甲酰胺(triptan)类似物，用于治疗偏头痛。瑞美吉泮的副作用相对较少，主要包括轻度头痛、恶心、口干等。文献JLabelCompdRadiopharm.2022；65,126-139公布的制备方法中，1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮是合成瑞美吉泮的一个重要中间体，但是该路线起始原料昂贵，不利于降低成本。因此，亟待开发一种成本低的制备瑞美吉泮中间体1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮的方法。

制备方法

1、瓶中加入20.0g化合物VII、7.2g尿素、200mL四氢呋喃、0.54g六甲基磷酰三胺，冰水浴降温至0‑5℃，搅拌下逐渐加入21.7g三甲基氯硅烷；加完后保持0‑5℃继续搅拌30min，再缓慢分批加入27.6g三乙酰氧基硼氢化钠，大概2h加完；撤掉冰水浴，室温搅拌反应2h；旋掉溶剂，加入200mL水，搅拌30min，过滤，50mL水洗涤，烘干；往得到的粗品中加入20mL乙酸乙酯和80mL庚烷，室温搅拌2h，过滤，烘干得到22.7g白色固体化合物C，收率93％。

2、瓶中加入4.87g化合物C、3.56g化合物B、45mg醋酸钯、7.40g叔丁醇钾以及50mL的DMF，氮气保护，升温至70℃反应5h，再升温至100℃反应8h；降至室温，过滤，滤液倒入200mL水中，盐酸调pH至6～7，搅拌30min；再次过滤，20mL水洗涤，烘干得到5.92g白色固体化合物V，产率93％。

3、瓶中加入3.18g化合物V以及10mL氯化氢乙醇溶液(30％质量分数)，室温搅拌反应2h，旋掉溶剂后加入10mL丙酮再次旋干；往所得产物中加入30mL丙酮、2.43g的CDI以及2.90g碳酸钾粉末，升温至50℃反应2h，旋掉溶剂，加入30mL冷水，二氯甲烷萃取(3次，每次30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到3.0g白色固体化合物III 1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮，产率96％。

参考文献

[1]江西同和药业股份有限公司. 一种瑞美吉泮中间体的制备方法:CN202310869300.2[P]. 2023-10-20.