(S)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊[B]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-B]吡啶]-3-羧酸的一种制备方法

基本信息

(S)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊[B]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-B]吡啶]-3-羧酸，英文名：Ubrogepant Intermediate，CAS号：1375541-21-1，分子量：281.266，密度：1.6±0.1 g/cm3，沸点：566.1±50.0°C at 760 mmHg，分子式：C15H11N3O3，闪点：296.2±30.1°C，蒸汽压：0.0±1.6 mmHg at 25°C，白色至类白色固体粉末，为乌布吉泮中间体。

制备方法

化合物X-7：氮气保护下向X-6(22.1g/0.1mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入TMSCl(10.9g/0.1mol)与三乙胺(20.2g/0.2mol),室温条件下反应3小时,水洗(200mL),有机相浓缩,所得残留物柱层析分离得12.1g化合物X-7 (40%的收率)。

化合物X-8：氨气保护下向X-7(15.2g/50.0mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)中加入氯化锂(2.5g/60.0mmol),降温至-40℃，缓慢滴加二异丙基氯化镁(2.0M/30.0mL),滴加完毕后室温搅拌反应3小时,降温至-40℃，缓慢滴加入DMF(10mL),移至室温下反应16小时,降温至0℃,氯化铵溶液淬灭,过滤,浓缩,所得残留物柱层析分离得8.3g化合物X-8(66%的收率)。

化合物X-10：氮气保护下向X-9(13.4g/0.1mol)的四氢呋喃溶液(300mL)中加入乙醇钠(13.6g/0.2mol),室温搅拌1小时，缓慢加入X-8(25.2g/0.1mol),加入完毕后继续反应15小时,过滤,氯化铵溶液淬灭,浓缩,所得残留物用乙醇/水重结晶,所得固体加入甲醇(200mL),加入硼氢化钠(13.6g/0.2mol),继续反应5小时,过滤,浓缩后柱层析分离得11.3g化合物X- 10(30%的收率)。

化合物X-11：氮气保护下向X-10(7.4g/20mmo1)的二氯甲烷溶液(150mL)中加入盐酸溶液(0.01M/100mL),室温搅拌2小时,分出有机相,无水硫酸钠溶液洗涤,浓缩,干燥后加入DMF(40mL)中,氮气保护，下缓慢加入三溴氧磷(8.6g/mmol),控制内温不高于5℃,滴加完毕后继续室温反应2小时,降温至-5℃,缓慢加入水(120mL),析出的固体过滤,滤饼用碳酸氢钠溶液(0.01M/30mL)混匀搅拌1小时,过滤,所得固体干燥得2.2g化合物X- 11(31%的收率)。

化合物X-12：氮气保护下向X-11(7.0g/20mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)中加入氢氧化钠(1.6g/40mmol),室温搅拌16小时,过滤,滤液浓缩,水洗,所得固体用乙醇/水重结晶得1.8g化合物X-12(34%的收率)。

化合物X-13：氮气保护下将X-12(2.7g/10mmol)的四氢呋喃溶液(60mL)降温至-60℃以下，缓慢加入丁基锂的四氢呋喃溶液(2.0M/20mL),滴加完毕后室温反应2小时,降温至-60℃以下,缓慢加入二氧化碳气体,保持温度在-40℃以下,直至原料消耗完全,用氯盐酸溶液(2.0M) 调节pH值为3.0左右,过滤,滤液浓缩,所得残留物柱层析分离得(S)-2'-氧代-1',2',5,7-四氢螺[环戊[B]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-B]吡啶]-3-羧酸1.2g(42%的收率)。

参考文献

[1]山东如至生物医药科技有限公司. 一种具有降血压作用的螺环化合物的制备及其用途:CN202310200506.6[P]. 2023-10-13.