5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐的一种制备方法

发布日期:2024/5/28 9:24:44

背景技术

西咯多辛是日本Kissei制药公司研发的α1A受体拮抗药，于2006年5月在日本上市，商品名Urief。西咯多辛临床用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。西咯多辛的制剂大多为胶囊制剂，2008年美国食品药品管理局批准上市。西咯多辛关键中间体5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐，目前合成方法主要是在7位氰基、5位手型氨基丙基上各有特点，但都多多少少无法避免7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，5位通过氨基酸取代、叠氮钠取代、硝基还原或L‑酒石酸拆分进而合成西咯多辛关键中间体。但这样的方式或多或少存在大规模生产安全问题(如7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，在脱水过程中会生成氢氰酸)，还会应用一些易爆的叠氮钠或用到Pd等重金属催化，使产品或多或少有重金属残留等等。

5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐

制备方法

第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50‑60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7‑氰基吲哚啉；

第二步：7‑氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入NBS反应得到5‑溴‑7‑氰基吲哚啉，接着与2‑(3‑溴丙氧基)四氢‑2H‑吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5‑溴‑7氰基‑1‑(3‑(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；

第三步：5‑溴‑7‑氰基‑1‑(3‑(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)与四氢呋喃混合，降温后滴加正丁基锂溶液，随后滴加(S/R)‑环氧丙烷和三氟化硼‑乙醚溶液，得到化合物4，随后与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应或与对甲苯磺酰氯反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到5‑R‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)丙基)‑1‑(3‑(丙氧基四氢吡喃)‑7‑氰基‑吲哚啉；

第四步：5‑R‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)丙基)‑1‑(3‑(丙氧基四氢吡喃)‑7氰基‑吲哚啉1eq与水合肼40eq和四氢呋喃混合后升温70℃回流反应，得到5‑((R)‑2‑氨基丙基)‑1‑(3‑(丙氧基四氢吡喃)‑7‑氰基)吲哚啉，接着与对甲苯磺酸3eq在甲醇中反应得到化合物7；化合物7溶于四氢呋喃，0℃加入碳酸钠水溶液2.3eq，加入Boc2O 1.2eq反应得到化合物8，随后与苯甲酰氯1.1eq和二氯甲烷混合，‑20℃下滴加三乙胺2.1eq，反应得到化合物9，随后0℃在乙酸乙酯/氯化氢中脱保护得到5‑[2(R)‑氨基丙基]‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑7氰基‑吲哚啉；

第五步：5‑[2(R)‑氨基丙基]‑1‑[3‑(苯甲酰氧基)丙基]‑7氰基‑吲哚啉、富马酸和甲醇混合，升温回流成盐，降至室温过滤，得到5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-1H-吲哚-7-腈酒石酸盐。