索马鲁肽侧链的合成

发布日期:2024/5/28 9:00:51

简述

索马鲁肽侧链，即索马鲁肽原料，一般性状表现为白色至类黄色固体，分子式为C₄₃H₇₉N₃O₁₃，分子量是846.1。索马鲁肽侧链常用于合成降血糖类药物索马鲁肽。该药物为长效GLP-1受体激动药，是一种强有力的、持久的皮下注射类抗糖尿病药物，于2017年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市[1]。它是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第七个获批的GLP-1RA。其起作用的机理主要是在内源GLP-1的序列结构上进行改变，并通过在肽链骨架上修饰脂肪酸侧链与人白蛋白结合来延长血浆半衰期[2]。

索马鲁肽侧链.png

合成方法

索马鲁肽侧链的合成属于医药化工领域，下面就其中比较常见的两种进行介绍：

方法一

首先，采用十四烷二酸为原料，通过缩合，还原，开环，Boc单保护合成中间体十八烷二酸单叔丁酯。这一步产物的收率高，纯度高，杂质少，采用的摩尔配比，反应溶剂，温度使得整体的反应效率高，反应条件简单，且反应原料简单易得，成本低。之后制备得到的十八烷二酸单叔丁酯为原料，通过缩合反应合成索马鲁肽侧链。这一过程收率高，纯度高，杂质少，三废少[3]。

方法二

另一种报道的制备索马鲁肽侧链的方法是液相法。该方法主要是N保护L-组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，得活性酯与2-氨基异丁酸，之后与N,O-双三甲基硅基乙酰胺反应所得TMS衍生物。反应所得产物脱保护即得索马鲁肽侧链化合物。本发明提供的液相合成方法简化了操作步骤，相比于常规的固相合成方法，该液相合成方法不会引起树脂缩聚，增强了氨基酸偶联的程度，提高了偶联的反应活性和效率，有利于索马鲁肽的大规模生产，满足工业化生产的需求[4]。