一种改良的依度沙班中间体的制备方法

背景技术

依度沙班(Edoxaban),化学名称为N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺)环己基]草酰胺,市售药品的有效成分为依度沙班的对甲苯磺酸盐一水合物,是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药,为凝血因子X(FXa)抑制剂，于2011年7月在日本上市,2015年1月经FDA批准以商品名Savaysa在美国上市。化合物(1)的化学名称为N-(5-氯哌啶-2-基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺，是依度沙班的关键中间体,对该药物的质量起着关键性作用,因此一种高效制备依度沙班中间体(1)的方法将显得很有必要。

专利US8686189B2中公开了一种依度沙班中间体化合物(1)的制备方法,该方法在制备化合物(1)过程中使用乙腈为溶剂,在化合物(2)草酸盐和三乙胺悬浮液中加入化合物(3)时,反应体系瞬间固化，无法搅拌,最终导致产物收率降低,质量下降。专利US8357808B2及专利CN105753888B中公开了一种解决制备化合物(1)时出现固化问题的方法,该方法改变投料顺序,并对三乙胺进行分批加入,先将化合物(3)在乙腈中使用部分三乙胺预处理，而后再加入化合物(2)草酸盐及另部分三乙胺进行反应,该方法在一定程度上解决了反应固化的问题,但体系仍呈粘稠状，搅拌困难,并未彻底解决，且使工艺操作变得复杂。

在制备化合物(1)的大多数制备方法中,反应过程中体系极易出现固化状态,出现体系搅拌困难,最终导致产品收率下降和质量变差等问题。为了本体系中的固化问题,本文将介绍一种改良的依度沙班中间体的制备方法。

制备方法

一种改良的依度沙班中间体的制备方法,包括以下步骤:将(1R,2S,5S)-1-氨基-4-(二甲基氨基羰基)-环己基-2-氨基甲酸叔丁酯草酸盐(2)悬浮于醇或醇和乙腈的混合溶剂中,室温加入三乙胺,反应液溶清,加入2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐(3),升温至50-70℃,反应液溶清,保温搅拌反应5-8小时后,继续室温反应4-24小时,向反应液加入水,降温至0-10℃搅拌0.5-2小时,过滤,干燥得依度沙班中间体(1)。

参考文献

[1]浙江苏泊尔制药有限公司. 一种改良的依度沙班中间体的制备方法:CN202010623583.9[P]. 2020-10-13.