SNS-032的应用

介绍

SNS-032，中文名称为N-[5-[(5-叔丁基-1,3-恶唑-2-基)甲硫基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-4-甲酰胺。

SNS-032

应用

SNS-032可用于多种肿瘤如急性粒细胞性白血病[1] 、慢性淋巴细胞性白血病[4] 、结肠癌[3] 及非小细胞肺癌[4] 等的治疗。在乳腺癌中，它在动物体内、体外均能高效抑制乳腺癌细胞的生长并诱导其发生凋亡[5] 。以紫杉醇耐药乳腺癌细胞系MCF-7/TAX为模型,研究SNS-032对紫杉醇耐药乳腺癌细胞的抗肿瘤活性，该化合物在紫杉醇耐药乳腺癌治疗中的潜在应用价值。

作为一种新型Cdk抑制剂,SNS-032对Cdk2、Cdk7和Cdk9的活性同时具有很强的抑制作用。与第一个进入临床试验并显示出良好应用前景的Cdk抑制剂flavopiridol比较，它展现出更强的体外肿瘤细胞杀伤作用,并具有更高的肿瘤细胞选择性和较小的毒副作用[2]。它对多种血液恶性肿瘤及实体瘤具有抗肿瘤活性[2,3,4,5]。它也能高效抑制乳腺癌细胞的生长并诱导其发生凋亡[6]。

紫杉醇广泛应用于包括乳腺癌在内的临床各类肿瘤的化疗,然而肿瘤对紫杉醇耐药性的发生严重影响了临床治疗效果[7] ,开发对耐药肿瘤细胞也敏感的新型化疗药物迫在眉睫。它能高效抑制乳腺癌细胞生长，它对紫杉醇耐药乳腺癌细胞有抗肿瘤活性。MCF-7/TAX紫杉醇耐药细胞对紫杉醇的耐药指数达19.39；而SNS-032处理MCF-7/TAX耐药细胞48 h后的IC50仅为164.5 nmol/L，MCF-7/TAX对SNS-032的耐药指数仅为0.89，说明它能抵抗紫杉醇耐药乳腺癌细胞的耐药性,对其生长发挥显著抑制作用。

细胞凋亡抵抗是肿瘤发生、发展的关键因素之一,也是引发肿瘤化疗耐药的一个重要机制。激活肿瘤细胞凋亡发生的能力，是肿瘤治疗的有效方法[8]。Annexin V-FITC/PI双染法结果显示,经SNS-032处理后，Annexin V-FITC阳性的MCF-7/TAX细胞比率显著升高,说明它能克服凋亡抵抗,激活MCF-7/TAX紫杉醇耐药细胞凋亡的发生。

SNS-032能激活MCF-7/TAX细胞发生凋亡,从而对紫杉醇耐药MCF-7/TAX乳腺癌细胞的生长发挥高效抑制作用,这将为探索它在紫杉醇耐药乳腺癌治疗中的应用提供实验依据。

参考文献

[1] Walsby E,Lazenby M,Pepper C,et al.The cyclin-dependent kinase inhibitor SNS-032 has single agent activity in AML cells and is highly synergistic with cytarabine[J].Leukemia,2011,25(3):411-419.

[2] Chen R,Wierda WG,Chubb S,et al.Mechanism of action of SNS-032,a novel cyclin-dependent kinase inhibitor,in chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2009,113(19):4637-4345.

[3] Boquoi A,Chen T,Enders GH.Chemoprevention of mouse intestinal tumorigenesis by the cyclin-dependent kinase inhibitor SNS-032[J].Cancer Prev Res(Phila),2009,2(9):800-806.

[4] Kodym E,Kodym R,Reis AE,et al.The small-molecule CDK inhibitor,SNS-032,enhances cellular radiosensitivity in quiescent and hypoxic non-small cell lung cancer cells[J].Lung Cancer,2009,66(1):37-47.

[5] Xie G,Tang H,Wu S,et al.The cyclin-dependent kinase inhibitor SNS-032 induces apoptosis in breast cancer cells via depletion of Mcl-1 and X-linked inhibitor of apoptosis protein and displays antitumor activity in vivo[J].Int J Oncol,2014,45(2):804-812.

[6] 付文锋,刘天礽.细胞周期抑制剂治疗肿瘤的进展[J].实用临床医学,2015,16(10):97-101.

[7] Fojo T,Menefee M.Mechanisms of multidrug resistance:the potential role of microtubule-stabilizing agents[J].Ann Oncol,2007,18(Suppl 5):v3-8.

[8] Ghobrial IM,Witzig TE,Adjei AA.Targeting apoptosis pathways in cancer therapy[J].CA Cancer J Clin,2005,55(3):178-194.