一种西格列汀中间体的合成

介绍

(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮是临床用于治疗2型糖尿病的药物西格列汀的合成中间体。分子式是C16H12F6N4O2。

图一 (2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮

合成

路线一：将2，4，5-三氟苯乙酸（2-1）（150克，0.789摩尔）、梅尔德拉姆酸（125克，0.868摩尔）和4-（二甲氨基）吡啶（DMAP）（7.7克，0063摩尔）装入5升三颈烧瓶中。在室温下一次性加入N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）（525毫升）以溶解固体。在室温下一次性加入N，N-二异丙基乙胺（282毫升，1.62摩尔），同时保持温度低于40℃。在1至2小时内滴加新戊酰氯（107毫升，0。868摩尔），同时保持温度在0至5℃之间。将反应混合物在5℃老化1小时。将三唑盐酸盐1-4（180克， 0.789摩尔）在40-50℃下一次加入。将反应溶液在70℃下老化几小时。然后在20-45℃下滴加5%碳酸氢钠水溶液（625毫升）。将批料接种并在20-30℃下老化1-2小时。然后在2-3小时内滴加另外525毫升5%碳酸氢钠水溶液。在室温下老化几小时后，将浆料冷却至0-5℃并老化1小时，然后过滤固体 用20% DMAC水溶液（300毫升）置换洗涤湿滤饼，然后用另外两批20% DMAC水溶液（400毫升）置换洗涤，最后用水置换洗涤（400毫升）。在室温下进行真空干燥。最终产物(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮的分离产率为89%[1]。

路线二：4-氧代-4-[3-（三氟甲基）-5.6-二氢[1.2,41-三唑或4,3-α1-氢吡嗪-7f8H）-vn-l-f2.4.5-三氟苯基）丁-2-酮、2，4，5-三氟苯乙酸（150克，0.789摩尔）、梅尔德拉姆酸（125克，0.868摩尔在室温下一次性加入N . N-二甲基乙酰胺（DMAc）（525毫升）以溶解固体。在室温下一次性加入N，N-二异丙基乙胺（282毫升，1.62摩尔），同时保持温度低于40℃。在1至2小时内滴加新戊酰氯（107毫升，0.868摩尔），同时保持温度在0至5℃之间。将反应混合物在5℃老化1小时。在40-50℃下一次性加入三唑盐酸盐L4（180克，0.789摩尔）。将反应溶液在70℃老化数小时。然后在20-45℃下滴加5%碳酸氢钠水溶液（625 mL）将批料接种并在20-30℃下老化1-2小时。然后在2-3小时内滴加另外525毫升5%碳酸氢钠水溶液。在室温下老化几小时后，将浆料冷却至0-5℃并老化1小时，然后过滤固体。用20% DMAc水溶液（300毫升）置换洗涤湿滤饼，然后用另外两批20% DMAc水溶液（400毫升）置换洗涤，最后用水（400毫升）置换洗涤。滤饼在室温下进行真空干燥，得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮[2]。

图二 (2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮的合成

参考文献

[1]PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR[P].HK07102419,2009-08-07.

[2](US) Y X (US) I D J A (US) W S K , et al.PROCESS TO CHIRAL BETA AMINO ACID DERIVATIVES BY ASYMMETRIC HYDROGENATION[P].WO2006US02147,2006-8-3.