AZD9291中间体1的医药应用

AZD9291中间体1是药物分子奥希替尼的关键合成中间体，其结构中含有多个氨基单元，具有较为活泼的化学反应活性，该物质结构中苯环上的活性氨基单元可通过和丙烯酰氯缩合应用于药物分子奥希替尼的制备。AZD9291中间体1具有显著的碱性，在酸性水溶液中有一定的溶解性并且可溶于强极性有机溶剂例如二甲基亚砜等，但是难溶于常见的低极性有机溶剂。

理化性质

AZD9291中间体1的结构中含有嘧啶环单元和多个氨基结构，表现出较强的碱性，它可与常见的酸性物质例如盐酸，硫酸等发生酸碱中和反应。由于含有多个氨基单元，AZD9291中间体1接触到氧化剂时容易发生氧化反应而导致变质分解。该物质结构中的苯胺单元具有较强的亲核性，可与多种亲电试剂例如酰氯，烷基卤化合物发生酰化或者烷基化反应，这些可用于药物分子奥希替尼的合成。

制备奥希替尼

图1 AZD9291中间体1制备奥希替尼

将3-氯丙酰氯(3.28 g, 25.59 mmol)加入到0 ℃环境下四氢呋喃 (95 mL)和水(9.5 mL)中搅拌的AZD9291中间体1 (10 g, 21.32 mmol)溶液中。然后在该温度下搅拌反应大约15分钟后加入NaOH (3.48 g, 85.28 mmol)。将所得混合物加热至65℃并在该温度下搅拌反应大约10h。反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后加入甲醇 (40 mL)和水(70 mL)。将得到的混合物搅拌一夜，通过过滤收集所得固体并用水(25ml)洗涤固体三次，并在50°C下干燥12h即可得到目标产物分子。[1]

医药应用

AZD9291中间体1在医药研发领域中主要用作医药化学原料，它用于药物分子奥希替尼的制备，奥希替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物，奥希替尼于2017年被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌，2018年被CFDA批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。AZD9291中间体1 借助其结构中的氨基单元的亲核性可用于合成多种类似于奥希替尼的药物分子，在治疗肺癌类药物的开发领域有一定的应用。[1]

参考文献

[1] Butterworth, Sam; et al, Sweden Patent, Patent Number:WO2013014448.