肝素的作用机制与医药应用

肝素，英文名为heparin，又称普通肝素、未裂解肝素，是一种天然且高度硫化的糖胺聚糖抗凝血剂，它的平均分子量约15,000道尔顿。肝素可用来治疗及预防深静脉血栓、肺栓塞、动脉栓塞，也可用于治疗心肌梗塞以及不稳定型心绞痛，该物质通常以静脉注射方式给药，也可以应用在采血管以及血液透析机。

图1 肝素的药品图

发现历史

肝素是在1916年威廉·亨利·豪威尔与他的学生杰·麦克莱恩在约翰·霍普金斯大学从狗的肝细胞中分离出来的，所以被命名为肝素（希腊文hepar是肝的意思，加上字尾-in）。虽然1916年就发现了该物质，不过一直到1935年才开始进行临床测试。麦克莱恩当时正在狗的肝脏组织中找寻可以促进凝血的物质，却发现了脂溶性磷脂抗凝血分子；豪威尔在1918年把它命名为肝素。到了1920年代初，豪威尔又分离出了一个水溶性的抗凝血分子，虽然这个分子与麦克莱恩分离出来的分子特性不同，但豪威尔还是给它同样的名字。到了1930年代，许多科学家都在研究该物质；其中卡罗琳学院的艾瑞克·杰普斯在1935年解出了该物质的结构，使瑞典的Vitrum AB药厂得以在1936年生产第一个静脉注射的肝素制剂。在1933年之前，该物质相当的昂贵且具有高毒性；在康诺特医学研究实验室（当时属于多伦多大学）以四年的时间（1933-1936）将生产该物质的制程优化后，该物质终于可以使用于生理食盐水中。肝素的第一个人体试验发生在1935年五月，到了1937年已经确定为安全、有效且容易取得的抗凝血剂了。[1]

结构特性

低分子量肝素（low-molecular-weight heparin）是平均分子量4500Da的肝素盐,由高分子该物质通过多种分提或解聚方法得到。该物质在体内的功能未知，肥大细胞合成该物质后会储存在分泌泡中，直到组织受伤时便会释出。因此它被认为在体内可能与防御细菌与其他物质入侵有关。肝素被怀疑在体内与抗凝血无关的另一个原因是，许多不具有与人类类似的凝血系统的无脊椎动物也会制造该物质。[1]

作用机制

肝素经由它的硫化五糖序列与酵素抑制剂抗凝血酶III结合，使其构形改变而活化。 活化的抗凝血酶III接着抑制凝血酶与凝血因子Xa以及其他蛋白酶，抑制的效果可因为该物质的加入而上升一千倍。抗凝血酶III与肝素结合后导致的构形改变，造成它可抑制凝血因子Xa。至于凝血酶与抗凝血酶III之间的作用，除了酵素以外，还需要同时与该物质结合形成三元复合体才能达到抑制的效果；这部分该物质的高阴电性担任了重要的角色。因此至少要具有十八个糖的该物质才能与凝血酶及抗凝血酶III产生有效的作用，但是与凝血因子Xa的作用只需要硫化五糖序列就可以了。

医药应用

肝素已列入世界卫生组织基本药物标准清单中（能列入这个清单的，都是被认定为健康照护系统中最安全与最有效的药物）。体内的嗜碱性球与肥大细胞都可以合成肝素[14] 。虽然它只能预防血栓形成，不能像组织纤溶酶原激活剂一样把血栓溶解但它可以防血栓扩大，接着体内的纤维蛋白溶解机制便可以将血栓溶解。该物质的适应症包括：急性冠状动脉综合症；心房颤动；深静脉血栓与肺栓塞；心脏外科手术使用体外循环机时；使用叶克膜时；使用血液过滤机；留置中央或外周静脉导管。虽然该物质与低分子量肝素对于预防深静脉血栓与肺栓塞都很有效，但目前的研究并未发现任何一种效果特别好。[2]

副作用

最严重的副作用是肝素诱发的血小板减少症（HIT）。该物质诱发的血小板减少症是一种免疫反应，造成血小板成为免疫反应攻击的目标，导致血小板分解、血小板减少。通常停用后症状会消失，而且可借由使用合成该物质来避免其发生。除此之外，一开始使用肝素时也会出现轻微的血小板减少症，不过不需要停用。另外两个与出血无关的副作用是：有八成的患者在使用该物质后会出现血清转胺酶上升的现象，另外有百分之五到十的患者则会在使用该物质后出现高钾血症。使用该物质造成的血清转胺酶上升与肝功能无关，在停用后就会恢复正常；高钾血症则是因为该物质诱发了醛固酮分泌抑制所导致。长期使用肝素的患者有少数会出现脱发与骨质疏松。过量使用该物质可以致命。2006年在印地安纳波里斯的一家医院，有三名早产儿因为被错误注射成人剂量的该物质而死亡。

安全说明

肝素于1916年自狗的肝细胞分离而发现，故而得名。使用该物质常见的副作用包括出血、注射部位疼痛以及血小板减少症，严重可导致该物质诱发的血小板减少症（HIT）。虽然肾功能不佳者在使用肝素时需要特别留意，但对于孕妇及授乳的妈妈来说该化合物是相当安全的。对于有出血顾虑（尤其是血压控制困难、肝病、中风）的患者，严重肝病、高血压的患者不宜使用该化合物。当使用过量的肝素时，可以在四小时内以每100单位1毫克的硫酸鱼精蛋白来消除肝素的作用。

参考文献

[1] The chemistry of heparin. The Biochemical Journal.1935,29(8):1817-1830.

[2] Bland CE, Ginsburg H., et al. J. Biol. Chem. 1982, 257 (15): 8661–8666.