一种阿哌沙班中间体的制备

介绍

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班的关键中间合成体，阿哌沙班是一种新型口服Xa因子抑制剂，用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防。

图一 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯

合成

在室温下，将环戊酮（82 g, 1 mol，1.0 eq.）于DCM（二氯甲烷）中加入m‑CPBA（间氯过氧苯甲酸）（311 g，1. 8mol，1.8 eq.），将混合物在130℃，300W的微波条件下反应20 min，萃取分液，干燥浓缩，柱层析，得到97 g淡黄色油状液体δ‑戊内脂，含量99% GC（气相色谱），产率97.1%，直接用于下一步反应。将200mL甲醇加入到反应瓶中，依次加入磷酸钾(2g,0.1mol)和δ‑戊内酯 (49.2g, 0.5mol)，搅拌加热回流，8小时后反应停止；用100ml乙酸乙酯萃取，重复此操作一次，合并有机层，用水洗涤（3X2000ml），用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压浓缩得无色液体（δ‑羟基戊酸甲酯）49.7g，收率95.1 % ，GC（气相色谱，如图3）检测纯度为97.0 %。在室温下，向搅拌的铁(II)酞菁配合物(1%mol) 和叔丁醇钾 9(0.2mol) 、甲苯(200mL)与二氧六环(200mL)的悬浮液中加入δ‑羟基戊酸甲酯 (0.1mol) 和中间体吡唑甲酸乙酯(0.09mol)，然后将温度升至100°C 保持 12 小时；反应完成后（通过TLC监测，用塑料滴管取约1ml反应液至离心管中，加1ml二氯甲烷稀释得到样品，层析板低端点上样品及对照点；放入盛有展开剂（二氯甲烷：甲醇=15：1）的展缸中，当溶剂前沿大于1/2处时结束；晾干，紫外显示原料点消失），将反应混合物过滤并通过无水Na2SO4干燥；粗产物通过柱色谱法在硅胶（60~120目）上用正己烷和乙酸乙酯的混合物纯化进行分析，得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯，收率74.7%，纯度为97%[1]。

图二 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的合成

参考文献

[1]魏长凤,张曰辉,高淑红,等. 一种阿哌沙班中间体的制备方法[P]. 山东省：CN202211314797.3,2022-12-30.