Epothilone B(Microtubule Assosiated抑制剂)

背景^[1-6]

Epothilone B(Microtubule Assosiated抑制剂)是一种紫杉醇样microtubule稳定剂，类似紫杉醇的抗癌常规化合物，诱导微管蛋白聚合EC0.01为1.8μM。Epothilone B通过干扰微管蛋白来阻止癌细胞的分裂，但在早期试验中，埃博霉素比紫杉烷具有更好的疗效和更轻微的副作用。

Epothilone B比Epothilone A活性高。Epothilone B的EC0.01为1.8nM。Epothilone B作用于HCT116细胞，有效抑制细胞增殖，IC50为0.8nM。Epothilone B作用于KB3-1、KBV-1、Hela和Hs578T细胞，诱导细胞周期停顿，且具有细胞毒性，IC50为3nM到92nM。Epothilone B与紫杉醇竞争性与微管结合，IC50为3.3μM。3.5nM Epothilone B作用于过量表达GFP-α-微管蛋白的MCF-7细胞，充分抑制微管动力学。

同时，Epothilone B诱导有丝分裂停滞，IC50为3.5nM。Epothilone B作用于多发性骨髓瘤(MM)细胞，包括RPMI 8226、U266、MM.1S、LR5和MR20，直接抑制细胞增殖，IC50为1nM到10nM。10nM Epothilone B也诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。最新研究显示，5nM-100nM Epothilone B作用于卵巢癌Hey细胞，增强表面上皮细胞粘附抗原(EpCAM)。

Epothilone B按2.5mg/kg-4mg/kg剂量作用于携带RPMI 8226细胞移植瘤的小鼠，延长小鼠寿命且抑制肿瘤生长。Epothilone B作用于携带前列腺癌细胞，包括DU145和PC3的移植瘤小鼠，也抑制肿瘤生长。Epothilone类的主要机制是抑制微管功能。微管对细胞分裂至关重要，因此Epothilone可阻止细胞正常分裂。EpothiloneB在体外具有与紫杉醇相同的生物学效应在培养的细胞中。这是因为它们共享相同的结合位点，以及与微管的结合亲和力。

与紫杉醇一样，EpothiloneB与αβ-微管蛋白异二聚体亚基结合。一旦结合，αβ-微管蛋白解离的速率降低，从而稳定微管。此外，埃博霉素B还显示在不存在GTP的情况下诱导微管蛋白聚合成微管。这是由于整个细胞质中微管束的形成引起的。最后，EpothiloneB还导致细胞周期停滞在G2-M过渡期，从而导致细胞毒性并最终导致细胞凋亡。

Epothilone抑制纺锤体功能的能力通常归因于其抑制微管动力学;但最近的研究表明，动态抑制发生在低于阻断有丝分裂所需浓度的浓度。在较高的抗有丝分裂浓度下，紫杉醇似乎通过抑制微管从中心体分离而发挥作用，这一过程通常在有丝分裂期间被激活。Epothilone很可能也可以通过类似的机制起作用。

应用^[7][8]

Epothilone B(Microtubule Assosiated抑制剂)可作为乳腺癌的化疗药物的研究：

基于抗微管类药物(埃博霉素B和紫杉类)为主的化疗方案,分别从耐药蛋白及miRNA两个方面入手,进行耐药相关因素的分析。目前认为,埃博霉素B的耐药与MRP7蛋白可能相关,所以我们选择单纯应用埃博霉素B的患者,进行体内MRP7的检测,以期发现MRP7与埃博霉素B药代及药效的相关性。二、含紫杉类化疗方案是多数乳腺癌需要采用的方案,而luminal A型乳腺癌中只有部分患者会对该化疗方案敏感,另一部分患者对该方案并不敏感。本研究希望能够通过血清miRNA检测,筛查出对含紫杉类化疗方案耐药的标记miRNAs,从而更好地指导luminal A型乳腺癌的临床化疗。

方法：埃博霉素B的Ⅰ期临床试验,采集患者不同时间点的血样,进行药代动力学检测。采用免疫组化及流式细胞仪检测MRP7蛋白在组织及外周血的表达,研究MRP7的表达与埃博霉素B药代动力学及疗效的关系。采用Winnonlin药代动力学统计软件拟合血药浓度-时间数据,求得注射用埃博霉素B在人体内的上述药代动力学参数,其中AUC采用梯形面积法估算。

运用置信区间法评价药动学参数与给药剂量的相关性。回归分析得到标准曲线回归方程。组间比较采用双变量spearman相关分析法。所有检验取双侧检验,检验水准为α=0.05,P<0.05表示有统计学意义。

参考文献

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