1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛在药物合成中的应用

哌啶是含氮杂环药物中的关键结构片段，据统计，美国食品药品监督管理局在2015年至2020年间共批准上市164个小分子药物，其中， 22个药物含有哌啶环。1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛在药物及中间体合成有广泛应用，如1-叔丁氧炭基哌啶-4-甲醛作为合成盐酸多奈哌齐的重要中间体。

在药物合成中的应用

MAO-B抑制剂的开发

对单胺氧化酶（MAOs）的活性与心血管、神经和肿瘤疾病的相关研究推动了选择性MAO-A和MAO-B抑制剂的开发。Damijan Knez等人阐述如何通过顺式和反式-1-炔丙基-4-苯乙烯基哌啶的几何异构体实现MAO-A和MAO-B的选择性抑制。小鼠实验研究表明1-炔丙基-4-苯乙烯基哌啶1对中枢神经系统疾病的治疗潜力。目标抑制剂合成从容易获得的4-哌啶甲酸开始，转化为Weinreb的酰胺2，随后还原得到1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛3。然后将醛与酰化膦进行Wittig反应，得到顺式4和反式5受Boc保护的哌啶的混合物，并使用柱色谱分离。酸解后，将相应的仲胺与溴化丙炔醇反应，得到命中化合物1和顺式异构体6。^[1]

sEH抑制剂的合成

Vijaykumar Nimbarte设计合成一系列新型取代的9-氧代-1，2-二氢吡咯咯并[2，1-b]喹唑啉-3(9H)-亚基)甲基）哌啶-1-甲酰胺衍生物，是一类新型双重抑制剂作为药效抗炎和sEH抑制的药效团先导物，作为COX-2的选择性COX-1抑制剂，通过另外作为sEH抑制剂来预防血压升高。以4-哌啶甲酸1为起始原料，合成1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛3。在无水甲苯和POCl₃的存在下进行吡咯烷-2-1和2-氨基苯甲酸的缩合，在的回流条件下在乙酸酐的存在下进行Boc保护醛3的偶联，得到缩合中间体。用HCl进行Boc脱保护的化合物7以85%的收率得到关键取代的异氰酸酯中间体8。中间体8在不同的异氰酸酯存在下进行处理三乙胺作为碱和溶剂四氢呋喃分别以约85-90%的收率得到相应的取代的新型哌啶脲衍生物 。^[2]

CXCR3受体标记物的合成

Tizita Haimanot等设计了合成一系列光活化配体来标记CXCR3受体的变构口袋，CXCR3受体是一种参与免疫细胞调节和运输的A类G蛋白偶联受体，因此是治疗炎症和自身免疫性疾病的潜在靶标。带有3-三氟甲基-3-苯基二吖啶基团的化合物3（如图）被确定为研究CXCR3变构结合口袋的有希望的工具。合成化合物10将作为质谱法详细研究CXCR3结合袋的重要工具化合物。

化合物5的脱保护并在碳酸钾存在下用4-[3-(三氟甲基)-3 H-二氮奎啉-3-基]溴苄处理导致形成可光活化化合物10。化合物5是以1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛为原料合成的中间体。^[3]

4-乙炔基哌啶的合成

4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶是重要的医药中间体，可以用于抗肿瘤药物合成(CN1576275A)，是合成erbB2受体选择性抑制剂的中间体。杨杰等提公布一种4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法：将(Ⅰ)与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成 (Ⅱ)；反应温度为0～50℃；将(Ⅱ)水解生成(Ⅲ) 1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛；反应温度为20～60℃；1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(Ⅲ)经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)；反应温度为-20～40℃；将式(Ⅳ)与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)；反应温度为-70～20℃。^[4]

咧哚咻哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物的制备

严琳等公布了一种咧哚咻哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用。该系列药物可以用于预防和/或治疗与TRPV1和/或MOR活性相关的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症。以1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛为原料合成的两条路线如下A、B所示^[5]

盐酸多奈哌齐的合成

盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，主要成分是(±)2,3-双羟基-5,6-双甲氧基-2-{1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基}-lH-茆-l-酮盐酸盐，1997年首次在美国上市，该品对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病。1-叔丁氧炭基哌啶-4-甲醛作为合成盐酸多奈哌齐的重要中间体，其制备和产量直接影响盐酸多奈哌齐的生产。^[6]

埃博拉病毒感染抑制剂的设计、合成

Maxime Bessières等设计合成了新型2-取代-6-[(4-取代-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑作为埃博拉病毒抑制剂。基于其光谱数据和CHN分析，确认了新制备的苯并咪唑-哌啶杂交种的结构。在体外筛选目标化合物的抗埃博拉活性。在测试分子中，以1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛为原料合成的化合物26a（EC50=0.93μM，SI=10）和25a（EC50=0.64μM，SI=20）与托瑞米芬参比药物（EC50= 0.38 μM，SI=7）对细胞系。数据表明，25a和26a阻断EBOV感染的机制是通过抑制NPC1水平的病毒进入。^[7]

参考文献

[1] Knez, Damijan, et al. "Stereoselective activity of 1-propargyl-4-styrylpiperidine-like analogues that can discriminate between monoamine oxidase isoforms A and B." Journal of medicinal chemistry 63.3 (2020): 1361-1387.

[2] Nimbarte, Vijaykumar. "Design, synthesis and biological evaluation of substituted 9-oxo-1, 2-dihydropyrrolo [2, 1-b] quinazolin-3 (9H)-ylidene) methyl) piperidine-1-carboxamide derivatives as dual COX-2 and (sEH) inhibitor." Pharm. Chem 5.3 (2013): 280-287.

[3] Admas, Tizita Haimanot, et al. "Development of photoactivatable allosteric modulators for the chemokine receptor CXCR3." ChemMedChem 11.6 (2016): 575-584.

[4] 杨杰, 方卫国, 施国强. 4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法[P]. 浙江省：CN110627827A, 2019-12-31.

[5] 严琳, 宋德朴, 王国豪等. 吲哚啉哌啶脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法和应用[P]. 河南省：CN114591327B, 2023-02-07.

[6] 郝家金, 王建莉, 王妍等. 一种1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛的制备方法[P]. 河南省：CN106187862B, 2018-09-14.

[7] Bessières, Maxime, et al. "Design, synthesis and biological evaluation of 2-substituted-6-[(4-substituted-1-piperidyl) methyl]-1H-benzimidazoles as inhibitors of ebola virus infection." European Journal of Medicinal Chemistry 214 (2021): 113211.