常山酮的应用与合成

介绍

常山酮(Halofuginone)，是天然产物常山碱(Febrifugine)的卤代衍生物，又名溴氯常山酮、氯喹酮、卤夫酮。它在水中溶解度较低，但可以在有机溶剂如甲醇、乙醇或者氯仿中溶解。它的分子结构含有多个官能团，这使得它在化学反应中可能表现出一定的活性。

图一 常山酮

应用

常山酮为新型广谱抗球虫药，对多种鸡球虫均有较强的抑杀作用，用药后明显控制球虫病症状，并完全抑制卵囊排出(堆形艾美耳球虫除外)，从而使环境不再污染，减少再感染的可能性。对球虫发育周期中的3个阶段即子孢子，第一代裂殖体和第二代裂殖体都有明显的抑杀作用。常山酮化学结构独特，因而与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性。

合成

金冶华[1]提供了一种常山酮的合成方法。该中间体的合成方法工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化、收率高。一共分为4步，具体步骤如下：

步骤一：室温下向50L反应釜中加入化合物9(1kg，5.69mol)、1,4-二氧六环(5L)、水(5L)、碳酸钠(0.91kg，8.54mol)，搅拌并降温至5～10℃。氯甲酸-9-芴基甲酯(1.47kg，5.69mol)溶于1,4-二氧六环(2L)后滴加至反应釜中，控温不超过20℃。滴毕，继续在室温搅拌反应，TLC监控。反应结束后，加入乙酸乙酯(20L)和水(20L)搅拌，分液。有机层用饱和氯化钠(5L×2)洗涤，分液。水层用乙酸乙酯(10L)萃取一次。合并有机层，加入活性炭(500g)室温搅拌1小时。过滤，滤液减压浓缩得淡黄色稠状物，即化合物10(2.81kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。

步骤二：室温下向50L反应釜，加入化合物10(1.81kg，3.98mol)、乙腈(7L)和水(3.5L)，搅拌并降温至0～5℃。N-溴代丁二酰亚胺(0.71kg，3.98mol)分批加入反应釜中，控温不超过5℃。加毕，继续在0～5℃搅拌反应，HPLC监控反应。反应结束后，加入10％亚硫酸钠溶液(7L)搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(7L×2)萃取分液。有机层分别用饱和碳酸氢钠(3L)、饱和氯化钠(3L×2)洗涤分液。有机层加入活性炭(200g)室温搅拌1小时后，加入无水硫酸镁继续搅拌0.5小时。过滤，滤液减压浓缩得稠状物，即化合物11(1.85kg)，产物无需进一步纯化，直接投入下步反应。

步骤三：室温下向100L反应釜，加入化合物12(0.98kg，3.79mol)、氢氧化锂(100g，4.38mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20L),室温搅拌1小时后降温至0～5℃。化合物11(1.85kg，3.98mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)后滴加至反应釜中，控温不超过5℃，4～5小时滴完。滴毕，继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入二乙胺(0.7L)，并继续在0～5℃搅拌，HPLC监控反应。反应结束后，向反应釜加入水(16L)和乙酸乙酯(20L)，搅拌分液。水层用乙酸乙酯(15L×3)萃取。合并有机层，50℃减压浓缩。浓缩剩余物加入85％乳酸溶液(1.05kg)，室温搅拌1小时后加入甲基叔丁基醚(8L×2)萃取，水层加入碳酸钾调pH8～9。加入乙酸乙酯(10L×3)萃取，合并有机层，45～50℃减压浓缩得粗品。粗品加入乙酸乙酯(5L)室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼真空干燥的白色固体，化合物13(1.31kg，3步产率79％)。

步骤四：室温下向50L反应釜，加入化合物13(1.31kg，3.16mol)和无水乙醇(16L)搅拌并加热至回流反应，HPLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至55～60℃。减压过滤，乙醇淋洗，滤饼真空干燥，得白色固体，即常山酮(0.91kg，产率70％，HPLC纯度98.4％)。

图二 常山酮的合成

参考文献

[1]金冶华,邱发洋,徐华,等. 常山酮及其中间体的合成方法[P]. 广东省：CN201811626095.2,2020-11-03.