ACP-196(BTK抑制剂)

背景^[1-6]

ACP-196(BTK抑制剂)是选择性的第二代BTK抑制剂，抑制B细胞表面原抗体信号通路的激活，IC50为3 nM。它具有很好的靶标特异性，对BTK的选择性比对其他TEC激酶家族成员如ITK、TXK、BMK和TEC的选择性高323-,94-,19-,9-倍。对EGFR没有活性。在初级人源慢性淋巴细胞白血病细胞的体外信号检测中，Acalabrutinib抑制下游靶标ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9种与BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib对BTK的选择性高于对其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC，对EGFR在Y1068和Y1173位点的磷酸化没有影响。

相对于ibrutinib，Acalabrutinib具有更高的IC50值，并几乎对ITK,EGFR,ERBB2,ERBB4,JAK3,BLK,FGR,FYN,HCK,LCK,LYN,SRC以及YES1的激酶活性没有抑制作用。对小鼠进行ACP-196的口服处理，在CD19+脾细胞中抑制了anti-IgM诱导的CD86表达,此抑制作用为剂量依赖性，ED50为0.34 mg/kg。在处理后3h，ACP-196抑制了>90%的CD86表达水平。

常见的副作用包括头痛，感觉疲倦，低红细胞，低血小板和低白细胞。相对于依鲁替尼，acalabrutinib表现出更高的选择性和对BTK靶向活性的抑制，同时具有更高的IC 50或对ITK，EGFR，ERBB2，ERBB4，JAK3，BLK，FGR，FYN的激酶活性几乎没有抑制作用，HCK，LCK，LYN，SRC和YES1。此外，在用依鲁替尼治疗的血小板中，血栓形成明显受到抑制，而相对于用阿克司特尼布治疗的对照，没有发现对血栓形成的影响。

这些发现有力地表明，与依鲁替尼相比，对阿克拉布替尼的安全性得到改善，且副作用最小。在临床前研究中，它显示出比依鲁替尼更有效和更具选择性，一流的BTK抑制剂。正在进行的次人类阶段1/2临床试验（NCT02029443）的中期结果令人鼓舞，其中61名患者用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）令人鼓舞，95％的总体反应率表明有可能成为CLL的一流治疗。值得注意的是，对17p13.1基因缺失阳性的人群实现了100％的反应率-这一亚群通常导致对治疗和预期结果的反应差。

ACP-196是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。这种药物通过持久的结合BTK而发挥作用，BTK是一连串蛋白链的一部分，该蛋白链将生长信号从CLL细胞表面传播到细胞核内的基因，使得癌症细胞得以生存和生长。通过阻断BTK，这种药物可以使该生长信号的传递停止因而CLL细胞死亡。与代BTK抑制剂不同的是，在新的NEJM中报道的临床前及临床1期和2期的数据显示，ACP-196能够选择性地阻断BTK通路而不会破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路。因此避免或减少了与癌症治疗相关的某些不良反应。

应用^[7-9]

ACP-196(BTK抑制剂)可用于发慢性淋巴细胞白血病的治疗：

选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Acalabrutinib(ACP-196)治疗存在17p13.1缺失的复发慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者时的安全性高、疗效好。ACP-196是一种选择性的不可逆BTK抑制剂，提高了一代BTK抑制剂的安全性及有效性。这项随机化的Ⅰ~Ⅱ期多中心研究评估了61例复发CLL患者口服ACP-196的安全性、有效性、药代动力学特征和药效学特征。

Ⅰ期招募的患者接受增加剂量的ACP-196治疗，即每日剂量为100~400 mg;而Ⅱ期临床试验中患者每天摄入两次100 mg的ACP-196。结果显示，患者的中位年龄为62岁，既往治疗CLL的中位时间为3个月;31%的患者有染色体17p13.1缺失，75%的患者的免疫球蛋白重链可变基因无突变。在剂量递增的研究中，未观察到剂量限制毒性作用。

最常见的不良反应为头痛(43%)、腹泻(39%)和体重增加(26%)，大多为1~2级。中位随访14.3个月，总缓解率为95%，其中部分缓解率为85%，伴淋巴细胞增多患者的部分缓解率为10%;仍然有5%的患者没有应答。在染色体17p13.1缺失的患者中，总患者率为100%。没有病例发生Richter转变(发展成大细胞淋巴瘤的CLL)，只有1例CLL患者疾病进展。

参考文献

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