罗米地辛的应用与合成

介绍

罗米地辛，英文名为Romidepsin，其化学名称为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)‑7一乙叉基一4，21‑二异丙基‑2‑氧杂‑12，13一二硫‑5，8，20，23‑四氮杂双环[8，7，6]二十三碳‑16‑烯‑3，6，9，19，22‑五酮，分子式为C24H36N4O6S2，是一种双环四肽，具有稳定的疏水结构，其结构中特有的二硫键是发挥活性的关键基团。2009年，罗米地辛获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。

图一 罗米地辛

应用

罗米地辛为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂，透过肿瘤细胞膜进入细胞质，在细胞内二硫键被谷胱甘肽还原成巯基，与锌依赖的HDACs中的锌相结合而发挥抑制HDACs的作用，从而进一步诱导肿瘤细胞分化和凋亡。

合成

罗米地辛的合成一共分为六步，分别为：

合成步骤一：称取替代度为0.5mmol/g的CTC Resin 2g(合成规模1mmol)，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂30分钟后，称取1.01g Fmoc‑Val‑OH，0.38g HOBt、0.03gDMAP用DMF溶解，冰水浴下加入0.6mL DIPEA活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，反应2小时反应结束，用DMF洗涤6次，得到中间体I。

合成步骤二：固相反应柱中中间体I用20％DBLK脱除Fmoc保护基团，然后用DMF洗涤6次，取少量树脂进行茚三酮试验，树脂显色。称取1.02g Fmoc‑Thr‑OH、0.38g HOBt、0.03gDMAP溶于体积比为1:1的DMF和NMP混合溶液，冰水浴下加入0.3mL DIC活化后，加入到固相反应柱，室温反应2h(反应终点以茚三酮法检测为准，如果树脂无色透明，则反应完全，树脂显色，表示反应不完全，需再偶联反应1h)。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，依次完成Fmoc‑D‑Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑D‑Val‑OH和(R)‑3‑叔丁氧基‑7‑巯基‑4‑庚烯酸得到中间体V。

合成步骤三：称取0.03gDMAP、0.20g对甲苯磺酰氯用10mL二氯甲烷溶解后，加入0.60ml哌啶。然后将混合液加入到含有中间体V的固相反应柱中，反应2小时，反应结束后用DMF洗涤6次，再用甲醇收缩3次，真空干燥得到3.0g中间体VI。

合成步骤四：将步骤3中得到的3.0g中间体VI树脂加入到50ml烧瓶中，配置裂解试剂(体积比，TFA：EDT：PhOH：H2O＝95：5：3：2)，将裂解试剂30mL倒入烧瓶中，室温反应2小时。反应结束，过滤树脂，收集滤液。滴加至300ml乙醚试剂中，离心、无水乙醚洗涤、真空干燥，得到0.70g中间体VII，纯度80.52％。

合成步骤五：将步骤4得到的0.70g中间体VII溶于5mL70％的乙腈水溶液，加入六水合氯化铁0.20g，35℃反应5小时。反应结束后加入饱和氯化铵溶液10mL，然后用二氯甲烷萃取三次，依次用饱和食盐水洗、水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得0.60g中间体VIII，纯度75.5％。

合成步骤六：在1000mL的反应瓶中，依次加入3.8g三苯基膦、0.6g对甲苯磺酸、2.2mL偶氮二甲酸二异丙酯和500mL四氢呋喃。混合液室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，滴加溶有实施例五制得的0.60g中间体VIII的四氢呋喃溶液100mL，两小时滴完。0℃反应三小时后，浓缩得油状物。此油状物用水稀释10倍采用RP‑HPLC系统，波长230nm，色谱柱为50×250mm反相C18柱，0.2％醋酸水溶液/乙腈溶液流动相纯化，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到罗米地辛0.25g，HPLC纯度98.5％，总收率40.5％。

图二 罗米地辛的合成

参考文献

[1]陈学明,林欣媛,宓鹏程,等. 一种罗米地辛的合成方法[P]. 广东省：CN201811555690.1,2022-03-08.