(R)-四氢呋喃甲酸的合成及应用研究

背景及概述

在医药领域中，(R)-四氢呋喃甲酸作为一种重要的中间体引起了人们的关注。在1983年的《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》中首次报道了一种有效的拆分方法。然而，该方法使用了毒性极大、价格昂贵的马钱子碱作为拆分剂，并且存在产物收率低和拆分剂回收率低等问题。为了解决这些问题并使拆分过程适应工业化生产的需求，研究者们进行了大量的研究，包括拆分剂和反应溶剂的选择等[1]。

应用

(R)-四氢呋喃甲酸可用于制备阿夫唑嗪、特拉唑嗪等唑嗪类高血压药物，治疗前列腺癌药物，以及合成头孢类抗生素中间体和手性助剂(R)-乙酰四氢呋喃。目前国内只生产呋喃甲酸，尚未生产(R)-四氢呋喃甲酸，进口产品的价格高达4500元/kg，拆分后的R-四氢呋喃甲酸的价格更高达1500美元/b。由于国内对唑嗪类产品的研究活跃，生产厂家较多，对(R)-四氢呋喃甲酸的需求将会增加。如在有机碱的条件下，3-卤代丙胺和(R)-四氢呋喃甲酸在溶剂中发生缩合反应，得到N-3-氯丙基-2-四氢呋喃甲酰胺，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为6～28小时。

制备

拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备

将D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇溶解在甲酸中，然后加入甲醛，反应温度为100℃，反应时间为6小时。反应结束后，加入盐酸，蒸发甲醛，调节溶液pH值，得到(+)-二甲氯霉胺。

(R)-四氢呋喃甲酸的制备

将(+)-二甲氯霉胺溶解在甲酸与乙酸乙酯的混合溶剂中，然后滴加(-)-2-四氢呋喃甲酸溶液，反应温度为60～70℃，反应时间为0.5小时。过滤得到(+)-胺-(-)酸盐晶体，经处理后得到(R)-四氢呋喃甲酸。以上晶体经过一系列处理后，得到拆分剂(+)-二甲氯霉胺和(R)-四氢呋喃甲酸。

图1 (R)-四氢呋喃甲酸的合成反应式

参考文献

[1]王荣耕. (2002). 四氢呋喃甲酸. 精细与专用化学品, 10(20), 19-20.