BLU-9931(FGFR抑制剂)

背景^[1-7]

BLU-9931(FGFR抑制剂)是一种有效的，选择性的和不可逆的FGFR4抑制剂，IC50分别为3 nM。在MDA-MB-453细胞中，BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化作用。BLU9931抑制HCC细胞系的增殖，比如Hep 3B、HUH-7和JHH-7细胞系，其表达完整的FGFR4信号复合物，EC50<1μM。在具有完整FGFR4信号通路的PDX衍生细胞系中，BLU9931也会抑制其增殖。在负荷FGF19-扩增的Hep 3B肝脏肿瘤的小鼠中，BLU9931(300mg/kg,p.o.)导致肿瘤退化，并防止肿瘤诱导的体重损失。

在负荷FGF19-过表达的PDX-衍生的LIXC012异种移植物的小鼠中，BLU9931(300mg/kg,p.o.)治疗也会导致肿瘤退化。BLU-9931对FGFR1/2/3的活性较弱(IC50>150nM)。与FGFR家族其它成员及激酶相比，BLU9931对FGFR4具有明显的选择性。对于由扩增导致FGF19过表达的HCC肿瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA过表达但无FGF19扩增的肝脏肿瘤移植小鼠模型，BLU9931均表现出显著的抗肿瘤活性。约三分之一表达FGF19和FGFR4及其协同受体klothoβ(KLB)的HCC患者对FGFR4抑制剂的治疗产生有效应答。

FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs)，含有四种受体亚型(FGFR-1，2，3和4)。FGFRs的结构如图1包含了细胞外结合区域，跨膜区域和细胞内的酪氨酸激酶区域。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR构象改变，胞内的酪氨酸激酶区域自磷酸化激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化和转移，其中MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关，而FGFR信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。

成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体，FGFRs)，在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。近年来，越来越多的证据表明FGFRs是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤，但也有研究证实FGFR信号在某些肿瘤类型中具有抑制肿瘤的功能。

这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。BLU-9931广泛应用于分子生物学，药理学等科研方面，严禁用于人体。BLU9931是首个FGFR4高效选择性抑制剂，与FGFR其他家族成员和激酶相比，BLU9931更倾向抑制FGFR4。BLU9931在肝细胞肿瘤异种移植的小鼠中表现出显著的的抗肿瘤活性，大约三分之一肝癌患者体内FGF19、FGFR4以及其共同受体KLB对FGFR4抑制剂治疗呈现正向反应。

应用^[8][9]

BLU-9931(FGFR抑制剂)可用于肝癌通路研究：

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)超家族的一员。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)能与FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系。

成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)超家族的一员。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)能与FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等。FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系。

参考文献

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