己酮可可碱的合成

介绍

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3，化学名称为3,7‑二氢‑3,7‑二甲基‑1‑(5‑氧代己基)‑1H‑嘌呤‑2,6‑二酮。它是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，是治疗腔隙性梗死的首选药物，能显著改善血管性痴呆整体和认知功能。其注射液于1979年在意大利上市，目前在美国及欧盟多国上市销售，原研制剂暂未进口到国内。目前国内有较多制剂生产厂家，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等，对原料药的需求量较大。

己酮可可碱

合成

于反应容器中加入丙酮(15kg)、3‑甲基黄嘌呤(3kg)、碳酸氢钠(6kg)，搅拌并升温至50℃，加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保温反应2h，再次加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保温反应1.5h，TLC检测反应完毕，降温至25℃，过滤，使用纯化水淋洗滤饼。收集滤饼，随后将其加入到反应容器中，加入纯化水(30kg)，并向其中加入10％的氢氧化钠溶液至体系溶清，滴加浓盐酸至体系p H值为10，降温至25℃，过滤，收集滤饼，滤饼于60℃条件下真空干燥3h，得到可可碱2.8kg，收率86％，纯度99.8％，单杂小于0.1％。于反应容器中加入二甲基亚砜(15kg)、碳酸钾(2kg)、可可碱(2kg)、搅拌，加入6‑氯‑2‑己酮(1.6kg)，升温至70℃，反应2h，TLC检测反应完全，将体系降温至25℃，向反应液中加入纯化水(15kg)，采用二氯甲烷(5kg)萃取两次，每次萃取后静置15min，合并有机相，采用饱和食盐水洗涤有机相，静置15min，分层，收集有机相，浓缩有机相，得油状物。向油状物中加入无水乙醇(10kg)，加热搅拌溶解，降温至10℃，搅拌析晶2h，过滤，使用乙醇淋洗滤饼，收集滤饼，在40～50℃条件下真空干燥5h，得己酮可可碱2.7kg，收率87％，纯度99.9％，单杂小于0.1％[1]。

参考文献

[1]赵翠然,安印华,刘慧杰,等. 一种己酮可可碱的制备方法[P]. 河北省：CN202311417158.4,2024-01-30.