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重组小鼠SCF

发布日期:2020/2/11 8:32:33

背景[1-6]

Recombinant Murine SCF(重组小鼠SCF)是将小鼠SCF基因与大肠杆菌重组并诱导表达的一种干细胞因子。SCF(干细胞因子)是与c-KIT受体(CD117)结合因子。SCF可以作为跨膜蛋白和可溶性蛋白存在。SCF细胞因子也在造血(血细胞的形成),精子发生和黑色素生成中起重要作用。SCF在胚胎发育过程中的造血过程中起重要作用。发生造血的部位,例如胎肝和骨髓,都表达SCF。不表达SCF的小鼠在子宫内死于严重贫血。不表达SCF受体(c-KIT)的小鼠也死于贫血。

SCF可作为指导因子,将造血干细胞(HSCs)导向其干细胞生态位(干细胞所在的微环境),并在HSC维持中发挥重要作用。c-KIT受体上的非致死点突变体可导致贫血,生育能力下降和色素沉着减少。在发育期间,SCF的存在还在黑素细胞,产生黑色素的细胞和控制色素沉着的定位中起重要作用。在黑素生成中,黑素细胞从神经嵴迁移到表皮中的适当位置。

成肌细胞表达KIT受体,并且据信SCF将这些细胞引导至其终末位置。SCF还调节成人中完全分化的黑素细胞的存活和增殖。在精子发生中,c-KIT在原始生殖细胞,精原细胞和原始卵母细胞中表达。它也在雌性的原始生殖细胞中表达。SCF沿着生殖细胞用于到达其体内终末目的地的途径表达。它也表示在这些细胞的最终目的地。与黑素细胞一样,这有助于将细胞引导至体内适当的位置。

在成年小鼠中,注射与c-Kit受体结合并使其失活的ACK2抗KIT抗体导致造血功能的严重问题。它导致骨髓中HSC和其他造血祖细胞数量的显着减少。这表明SCF和c-Kit在成年期的造血功能中起重要作用。SCF还在体外增加各种造血祖细胞(例如巨核细胞祖细胞)的存活。

此外,它与其他细胞因子一起起作用,以支持BFU-E,CFU-GM和CFU-GEMM4的集落生长。还显示造血祖细胞在体外向更高浓度的SCF浓度迁移,这表明SCF参与这些细胞的趋化性。SCF与受体酪氨酸激酶c-KIT受体(CD117)结合。c-Kit在HSC,肥大细胞,黑素细胞和生殖细胞中表达。它还在造血祖细胞中表达,包括成红细胞,成髓细胞和巨核细胞。

然而,除肥大细胞外,随着这些造血细胞成熟,表达降低,当这些细胞完全分化时,c-KIT不存在。SCF与c-KIT结合导致受体同源二聚化并在酪氨酸残基处自动磷酸化。c-Kit的激活导致多个信号级联的激活,包括RAS/ERK,PI3-激酶,Src激酶和JAK/STAT途径。

应用[7][8]

重组小鼠SCF可用于研究SCF/c-Kit信号通路在抑郁症致病机理中的作用:

干细胞因子(stem cell factor,SCF)结合受体酪氨酸激酶c-Kit后,可转导多条信号通路。它们介导细胞增殖、存活、分化、迁移、黏附和化学趋向等一系列生物过程。庞大数目的突变动物模型及其相关研究表明SCF/c-Kit对黑色素细胞生成、造血作用、配子发生、以及肥大细胞和Cajal细胞的发育是至关重要的。

使用c-Kit突变小鼠品系研究SCF/c-Kit信号通路在抑郁症致病机理中的作用,成年的杂合突变小鼠表现出海马区c-Kit蛋白表达量下降及Y719(在人类为Y721)位点磷酸化水平降低,且齿状回SGZ区新生神经元增殖增加而分化推迟的表型,证明SCF/c-Kit信号的减弱会影响成年脑内的神经发生过程。,在对192例抑郁症病人和c-Kit基因的关联分析实验中,我们发现了位于启动子区的一个SNP位点(-1694G/T;rs6554199)表现出阳性关联结果,后续的荧光素酶报告基因系统实验进一步证明该位点的致病风险单倍型G可以增加c-Kit的转录活性。

参考文献

[1] Geissler EN,Liao M,Brook JD,Martin FH,Zsebo KM,Housman DE,Galli SJ(March 1991)."Stem cell factor(SCF),a novel hematopoietic growth factor and ligand for c-kit tyrosine kinase receptor,maps on human chromosome 12 between 12q14.3 and 12qter".Somat.Cell Mol.Genet.17(2):207–14.

[2] Flanagan JG,Chan DC,Leder P(March 1991)."Transmembrane form of the kit ligand growth factor is determined by alternative splicing and is missing in the Sld mutant".Cell.64(5):1025–35.

[3] Anderson DM,Williams DE,Tushinski R,Gimpel S,Eisenman J,Cannizzaro LA,Aronson M,Croce CM,Huebner K,Cosman D(August 1991)."Alternate splicing of mRNAs encoding human mast cell growth factor and localization of the gene to chromosome 12q22-q24".Cell Growth Differ.2(8):373–8

[4] Langley KE,Bennett LG,Wypych J,Yancik SA,Liu XD,Westcott KR,Chang DG,Smith KA,Zsebo KM(February 1993)."Soluble stem cell factor in human serum".Blood.81(3):656–60.

[5] Broudy VC(August 1997)."Stem cell factor and hematopoiesis".Blood.90(4):1345–64.

[6] Blouin R,Bernstein A(1993)."The White spotting and Steel hereditary anaemias of the mouse".In Freedman MH,Feig SA.Clinical disorders and experimental models of erythropoietic failure.Boca Raton:CRC Press.Wehrle-Haller B(June 2003)."The role of Kit-ligand in melanocyte development and epidermal homeostasis".Pigment Cell Res.16(3):287–96.

[7] Rossi P,Sette C,Dolci S,Geremia R(October 2000)."Role of c-kit in mammalian spermatogenesis".J.Endocrinol.Invest.23(9):609–15.

[8] 肖越.SCF/c-Kit信号通路在抑郁症致病机理中的作用[D].上海交通大学,2010.

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