奥美沙坦酯的制备

概述^[1][2]

奥美沙坦酯，化学全称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5- 基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，是一 种用于治疗高血压的化学药物。

制备^[1]

(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入120kg 乙酸乙酯、甲醇16kg，搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，搅拌下控制反应混合液的温度在25℃，缓缓加入4kg 36wt％盐酸， 加完后保温搅拌反应3小时。然后将反应混合液内温降至0℃。控制在此温度向反应釜中缓 缓加入1wt％的稀氨水，调节反应釜内混合液的pH＝5，pH值调好后，静置分层，水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min，静置分出水相。合并有机相，加入60kg 5％的食盐水洗涤，搅拌 10min，静止分出水相，将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏，至浓缩液有少量固体物析出为止，停止浓缩，将浓缩液冷至0℃搅拌结晶，离心，干燥，得奥美沙坦酯粗品 13.5kg，HPLC含量99.66％。

(2)向500L搪玻璃精制釜中加入156kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品，搅拌下，通入 氮气置换空气，釜内氮气保持正压，然后升温至65℃，罐内压力控制在0.2MPa，保温溶解 30min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂，控制釜内温度不超过30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至0℃离心，用冷丙酮洗涤滤饼， 甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。

(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小 流量氮气进行置换3次，控制干燥温度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替 置换3次，将干燥温度升至55±5℃继续干燥2小时，降温后出料得12.6kg奥美沙坦酯精品，HPLC含量99.91％，单个杂质含量为0.032％。

药理毒理^[2]

在血管紧张素转化酶（ACE，激酶Ⅱ）的催化下，血管紧张素I（ATⅠ）转化形成血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要升压因子，其作用包括收缩血管、促进醛固酮的合成和释放、刺激心脏以及促进肾脏对钠的重吸收。 奥美沙坦酯是一种前体药物，经胃肠道吸收水解为奥美沙坦。奥美沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂，通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管作用，因此它的作用独立于ATⅡ合成途径之外。 奥美沙坦与AT1的亲和力要比与AT2的亲和力大12，500多倍。

利用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）是许多治疗高血压药物的一个机制，但ACE抑制剂也同时抑制了缓激肽的降解，而奥美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影响缓激肽，这种区别是否有临床相关性尚不清楚。 对血管紧张素Ⅱ受体的阻断，抑制了血管紧张素Ⅱ对肾素分泌的负反馈调节机制。但是，由此产生的血浆肾素活性增高和循环血管紧张素Ⅱ浓度上升并不影响奥美沙坦的降压作用。

临床应用和适应症^[2]

适用于高血压的治疗。

药物相互作用^[2]

奥美沙坦酯不通过肝脏细胞色素P450系统代谢,对P450酶没有影响。因此,不会出现与这些酶抑制、诱导或者代谢相关的药物相互作用。在健康受试者中合并应用地高辛或者华法令没有明显的药物相互作用，合并应用抗酸剂[Al(OH)₃/Mg(OH)₂]也没有明显改变奥美沙坦酯的生物利用度。

主要参考资料

[1] CN201410713515.6 奥美沙坦酯的制备方法

[2] 奥美沙坦酯片说明书