卡莫司汀的合成

介绍

卡莫司汀(carmustine)，结构如下，该品为广谱抗癌药。对何杰金氏病和急性白血病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑瘤和癌的骨转移等也有一定疗效，它作为原料药使用，必须对产品质量进行详细研究，并制定合理的质量标准，以保证药品安全有效。依据现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准包括：形状(如外观、溶解度以及有关物理常数)，一般杂质检查(如氯化物、硫酸盐、重金属、灼烧残渣等)，有关物质检测(如原料、中间体、降解物、异构体、残留溶剂等)。

图一 卡莫司汀

合成

近来，WO2017154019又描述了一种卡莫司汀的工艺，即，利用2-氯乙胺或其盐与羰基二咪唑(CDI)反应制备1,3-双(α-氯乙基)脲，随后在亚硝基化制备得到，但未给出如何高效的制备高纯度、高质量的方法。

图二 卡莫司汀的合成

朱超[1]提供了一种卡莫司汀(即，1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)的制备方法，该方法包括：将卡莫司汀粗品经有机溶媒重结晶的步骤，所述有机溶媒为醇类溶剂与水的混合溶剂，所述醇类溶剂选自C1-C5烷基醇，优选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。

具体步骤如下：在反应釜中加入2-恶唑烷酮14.08kg和乙醇胺9.92kg，搅拌混匀，加热至110-120℃反应，反应结束后，加入48L乙醇和96L丙酮，加热溶解，降温至0-10℃搅拌析晶，甩滤，洗涤，干燥得白色固体12.22kg；步骤2：将步骤1)所得中间体加至反应釜，滴加氯化亚砜29.52kg，搅拌反应，反应结束后降温至室温，滴加2.0L纯化水淬灭反应，加入24L乙醇，活性炭回流脱色，过滤，将过滤液冲至60L水中，甩滤，将滤饼用120L丙酮回流溶解，降温0-10℃搅拌析晶，甩滤，洗涤，干燥得5.02kg白色固体。步骤3：将步骤2)所得中间体与甲酸33.6L加至反应釜中，冷却反应体系至0-10℃，滴加亚硝酸钠/水溶液(4.8kg/9.6L)，搅拌反应，反应结束后，加入66.67L(49.33kg)甲叔醚，用纯化水分三次洗涤有机相，浓缩至干，室温下向其中加入乙醇24L和纯化水12L，缓慢降温至-15℃，搅拌析晶，过滤，用冷水洗涤，干燥得卡莫司汀。

参考文献

[1]朱超,李晓光,孔祥君,等. 制备高纯度卡莫司汀的方法[P]. 江苏省：CN201910902838.2,2020-03-31.