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乙酰谷酰胺的药理作用

发布日期:2019/4/15 13:06:43

概述[1][2]

上世纪80年代初,乙酰谷酰胺作为神经类药物问世。90年代初曾与针灸结合治疗老年痴呆症。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺(glutamine)乙酰基化的衍生物,属于一种神经肽(neuropeptide)。乙酰谷酰胺与谷氨酰胺性质类似,但前者较后者在水溶液中更稳定,在代谢和生物效应方面更优越,乙酰谷酰胺可用于输注给药,近年,乙酰谷酰胺己作为高强度训练(赛车\游泳\举重等)恢复过程的营养支持物,能促进细胞生长。亦有学者指出乙酰谷酰胺促进氨基酸转运,加强细胞内谷胱甘肽和DNA合成,促进细胞分裂增长。还以实验显示谷氨酰胺在免疫系统中起重要作用。

结构

药理作用[2]

1)乙酰谷酰胺降血氨作用机制

乙酰谷酰胺随着血液分布于体内各个部位,其中在肾小管细胞内分解出氨而转变成乙酰谷氨酸,血液中的氨则从肾小管分泌排出。通过分组实验进行研究,报告了乙酰谷酰胺在人体内代谢和排泄过程。

2)乙酰谷酰胺解毒作用机制

乙酰谷酰胺通过血脑屏障后分解为谷氨酸和γ-氨基丁酸,谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递,γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性。乙酸基团与氟乙酰胺生成氟乙酸共同竞争乙酰辅酶A,影响氟柠檬酸的生成,从而恢复三羧酸循环的正常代谢,起着乙酰胺(解氟灵)的解毒效果,改善神经细胞代谢从而改善了脑功能。

3)乙酰谷酰胺治疗脑栓塞和运动功能障碍机理

发现乙酰谷酰胺能促进细胞生长,可作为高强度训练(赛车、游泳、举重等)恢复过程中的营养支持物。通过脑缺血大鼠模型研究乙酰谷酰胺对运动功能神经的保护作用,发现乙酰谷酰胺能抑制促凋亡因子TRAF1,并激活Akt/Bcl-2信号通路,从而延迟神经元死亡和改善运动功能障碍。

4)乙酰谷酰胺抗脑缺血作用机制

乙酰谷酰胺通过保护大脑内海马CA1区神经元和黑质区神经元,改善脑缺血再灌注诱导的损伤,达到抗脑缺血作用。通过建立大鼠MCAO模型,TH免疫组化实验结果表明,乙酰谷酰胺在大鼠黑质致密区内单位面积TH阳性细胞数目及纹状体TH阳性神经纤维的累计光密度值较模型组均显著增加,在大鼠黑质致密区内单位面积Iba-1阳性细胞数目较模型组均显著降低。

5)乙酰谷酰胺治疗神经功能不全机理

乙酰胆碱缺乏是神经功能衰退的原因,神经功能不全患者大脑皮质和海马中神经递质乙酰胆碱浓度的明显降低。在神经细胞修复的过程中,乙酰谷酰胺是神经细胞的活化剂,其分解物γ-氨基丁酸(GABA)可促进乙酰胆碱的合成,改善脑功能,同时还能提高高密度脂蛋白的浓度,加速脑组织的修复。

6)乙酰谷酰胺治疗炎性细胞因子机理

研究发现,颅脑损伤后TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8等炎性因子在脑内过量表达,对炎症细胞的聚集和激活起到了促进作用,进一步加剧颅脑损害的程度,乙酰谷酰胺可显著降低重型颅脑损伤患者的炎性反应。其疗效机制可能是通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等内部炎性因子的过表达,减轻细胞因子介导的炎性反应实现的。

制备[5]

乙酰谷酰胺的合成方法具体包括如下的步骤:

(a)酰化反应

在四口瓶中投入纯化水(100g),L-谷氨酰胺(20g),滴加氢氧化钠水溶液(54g,26%重量百分比)至PH8.5-9.0,保持温度5-10℃,进行醋酐和氢氧化钠水溶液双滴加;滴加醋酐(16.8g),同时滴入氢氧化钠溶液控制反应液PH8.5-9.0。整个过程温度控制在5-10℃;滴加完毕,10min后复测PH值为8.5-9.0;在5-10℃继续搅拌反应两小时。反应结束,得到L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液;

(b)洗涤,脱色

步骤(a)得到的L-谷氨酸钠-5-酰胺水溶液用乙酸乙酯(100mL)洗涤两遍,再加活性炭(4g)脱色;

(c)中和

步骤(b)中得到的水溶液降温至5℃左右,滴加盐酸(36g,36.5%重量百分比)中和,控制滴加终点PH为1.0-2.0,滴毕,搅拌10min后复测PH为1.0-2.0,在0-5℃搅拌两小时,过滤,用纯水洗涤,得乙酰谷酰胺湿品;

(d)烘干

步骤(c)中得到的乙酰谷酰胺湿品进烘箱50-60℃鼓风干燥4小时得乙酰谷酰胺干品。

主要参考资料

[1] 乙酰谷酰胺研究进展

[2] 注射用乙酰谷酰胺的研究进展

[3] 医院常用药品处方集

[4] 临床医护用药手册

[5]  CN201310576861.X一种乙酰谷酰胺的改进合成方法