5-(氨基甲基)吲哚的制备

背景及概述

5-(氨基甲基)吲哚是一种有机合成中间体和医药中间体可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

制备^[1-2]

方法一、

将氰基衍生物（N.ident.C-R7）（0.3g，1当量）溶解在100ml MeOH中，然后在Ni / Raney存在下施加40bar氢气压力20小时。 将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。 通过快速色谱法纯化粗产物胺。 通过快速色谱法（AcOEt / MeOH 7/3然后MeOH）纯化后，还原5-氰基-吲哚（0.3g，2.11mmol），得到5-氨基甲基吲哚（0.18g，59％）。

方法二、

步骤1

中间体2a：向1H-吲哚-5-甲醛（10g）和甲酸铵（2eq）在吡啶（0.1eq）中的溶液中滴加乙酸酐（5eq）。添加是放热的。加完后，将反应混合物回流过夜，然后没有原料残留。冷却混合物并倒入冰水中。过滤所得溶液。收集滤液，转移至分液漏斗中，并用CHCl₃（3×200mL）萃取。合并有机部分，用Na₂SO₄干燥，过滤。真空除去溶剂，得到2a，为黄色油状物。

第2步

将残余物用3％水溶液处理。 HCl直至pH达到3-4。过滤收集所得白色沉淀，得到所需的中间体2b。将固体从MeOH中进一步重结晶，得到分析纯的2b。

第3步

中间体3：在Ar气氛下，向冰冷的LiAlH₄（1.15g，1.8当量）在50mL THF中的溶液中滴加2b在50mL THF中的溶液。加完后，将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。通过逐滴添加10％水溶液淬灭反应。在冰水浴中持续搅拌下加入NaOH。用乙酸乙酯萃取产物，用Na₂SO₄干燥并过滤。减压蒸发滤液，得到的残余物用EtOAc /己烷混合物（50/50，v / v）重结晶，得到分析纯的5-(氨基甲基)吲哚。

应用 ^[3]

用于制备一种凝血酶抑制剂：

250mg（0.870mmol）3-（2-苯乙基氨基）-6-甲基-1-羧基甲基吡嗪酮与110.6mg（0.757mmol）的5-(氨基甲基)吲哚，123.4mg（0.913mmol）HOBT，175.0mg（0.913mmol）EDC，和176.1mg（1.74mmol）Et₃N与DMF（4mL）混合并在室温下搅拌。 16小时后，浓缩所得物质，然后用EtOAc和5％NaHCO₃稀释。 通过过滤收集不溶性沉淀物并作为悬浮液在5ml MeOH中搅拌。 逐滴加入EtOH / HCl直至溶液呈酸性并变得几乎均匀。5分钟后，浓缩溶液，并与MeOH共沸两次。 将EtOAc加入到所得材料中。 收集固体并在42℃高真空下干燥16小时，得到产物。 灰白色固体。 

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2011076784, 30 Jun 2011

[2] PCT Int. Appl., 2009091388, 23 Jul 2009

[3] PCT Int. Appl., 2000026211, 11 May 2000