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顺苯磺阿曲库铵的用途与制备

发布日期:2019/4/15 11:56:12

背景及概述[1][2]

顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药,是阿曲库铵10种同分异构体的一种,具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体,具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式,但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍,且不释放组胺,心血管反应小,是较为理想的中时效非去极化肌松药。

用途[3]

顺苯磺酸阿曲库铵系对称的双季铵酯,为中短效筒箭毒类非去极化肌松剂。可通过竞争性与胆碱能受体结合而起作用,可被新斯的明等抗胆碱酯酶药所逆转。起效迅速,肌松效果好。其可适用于各种外科手术麻醉的骨骼肌松弛,便于控制呼吸,尤其适用于气管插管、剖宫产时维持肌肉松弛,还可持续输注,以维持长时间神经肌肉阻滞。

不良反应[4]

1.大剂量快速静脉注射,可引起低血压、心动过速以及支气管痉挛。

2.某些过敏体质的病人可能有组胺释放,引起一过性皮肤潮红。

药物相互作用[4]

1.本品不宜与硫喷妥钠等碱性药物混合应用。

2.阿曲库铵的肌松效应可被胆碱酯酶抑制药新斯的明拮抗。

3.本品与吸入麻醉药、氨基糖苷类及多肽类抗生素合用,可增强其肌松作用。

制备[1-2]

方法1:R-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯经麦克尔加成反应制得(1R-顺,1'R-顺)-2,2'-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4,四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉(4);4与苯磺酸甲酯经N,N'-双甲基化反应立体选择性地合成了顺苯磺酸阿曲库铵[(1R-trans,1'R-trans)-5],收率67%,含量99%。

步骤1):4的合成

在反应瓶中加入349.2g(143mmol)的甲苯(140mL)溶液,搅拌下依次加入210.8g(51mmol)的甲苯(50mL)溶液和乙酸3.5mL(61mmol),于70℃反应6h;减压蒸除溶剂后经硅胶—024—合成化学Vol.22,2014柱层析(洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶3)纯化得黄色油状液体441.4g,收率90%;

步骤2):顺苯磺酸阿曲库铵的合成

在反应瓶中依次加入425.2g(28mmol)和乙腈100mL,搅拌使其溶解;于-40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2mL(112mmol),滴毕,反应72h(TLC检测)[9-10],其中(1R-trans,1'R-trans)-5/(1R-cis,1'R-trans)-5/(1R-cis,1'R-cis)-5=70/29/1。蒸干溶剂后经硅胶柱层析[梯度洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)]梯度洗脱,洗脱液蒸干后用二氯甲烷300mL溶解,依次用水(50mL)和10%氯化钠溶液(50mL)洗涤、无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体顺苯磺酸阿曲库铵23.3g,收率67%,含量99%

方法2:一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法,具体地,其包括以下步骤:

(1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中,用NaOH溶液调节至pH值10左右,甲苯提取所得混合液,用无水硫酸钠干燥,浓缩得产物1;

(2)将所述产物1溶于甲醇中,加入N‑乙酰‑L‑亮氨酸回流反应30分钟,冷却至室温后加入乙醚,放置析晶,过滤,浓缩滤液至干得到白色固体产物2;

(3)将所述产物2溶于水中,用NaOH溶液调节至pH值10左右,加入甲苯萃取,合并甲苯层,减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3;

(4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合,搅拌升温反应,反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩,浓缩物过硅胶柱,洗脱,收集第一点的洗脱液,浓缩得浅黄色油状产物4;

(5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯,室温搅拌过夜,反应液加入甲苯和水,搅拌10分钟,将反应液转移至分液漏斗中,分取水层,甲苯层用水洗涤,合并水层,水层用甲苯洗涤,用二氯甲烷萃取三次,蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中,析出固体,过滤,无水乙醚洗涤,真空干燥,得白色固体产物5;以及

(6)对所述产物5进行硅胶柱层析,收集所需产物点洗脱液,蒸去溶剂,加适量水溶解,用苯磺酸调节pH为3.5,冻干,得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。

主要参考资料

[1] CN201210446799.8注射用顺苯磺阿曲库铵

[2] 顺苯磺酸阿曲库铵的合成工艺改进

[3] 实用药物手册

[4] 新编临床药物学