顺苯磺阿曲库铵的用途与制备

背景及概述^[1][2]

顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵10种同分异构体的一种，具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。

用途^[3]

顺苯磺酸阿曲库铵系对称的双季铵酯，为中短效筒箭毒类非去极化肌松剂。可通过竞争性与胆碱能受体结合而起作用，可被新斯的明等抗胆碱酯酶药所逆转。起效迅速，肌松效果好。其可适用于各种外科手术麻醉的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，尤其适用于气管插管、剖宫产时维持肌肉松弛，还可持续输注，以维持长时间神经肌肉阻滞。

不良反应^[4]

1.大剂量快速静脉注射，可引起低血压、心动过速以及支气管痉挛。

2.某些过敏体质的病人可能有组胺释放，引起一过性皮肤潮红。

药物相互作用^[4]

1.本品不宜与硫喷妥钠等碱性药物混合应用。

2.阿曲库铵的肌松效应可被胆碱酯酶抑制药新斯的明拮抗。

3.本品与吸入麻醉药、氨基糖苷类及多肽类抗生素合用，可增强其肌松作用。

制备^[1-2]

方法1：R-四氢罂粟碱与1，5-戊二醇二丙烯酸酯经麦克尔加成反应制得(1R-顺，1'R-顺)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4，四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉(4)；4与苯磺酸甲酯经N，N'-双甲基化反应立体选择性地合成了顺苯磺酸阿曲库铵［(1R-trans，1'R-trans)-5］，收率67%，含量99%。

步骤1)：4的合成

在反应瓶中加入349.2g(143mmol)的甲苯(140mL)溶液，搅拌下依次加入210.8g(51mmol)的甲苯(50mL)溶液和乙酸3.5mL(61mmol)，于70℃反应6h；减压蒸除溶剂后经硅胶—024—合成化学Vol.22，2014柱层析(洗脱剂：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶3)纯化得黄色油状液体441.4g，收率90%；

步骤2)：顺苯磺酸阿曲库铵的合成

在反应瓶中依次加入425.2g(28mmol)和乙腈100mL，搅拌使其溶解；于－40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2mL(112mmol)，滴毕，反应72h(TLC检测)［9－10］，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。蒸干溶剂后经硅胶柱层析［梯度洗脱剂：V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)］梯度洗脱，洗脱液蒸干后用二氯甲烷300mL溶解，依次用水(50mL)和10%氯化钠溶液(50mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体顺苯磺酸阿曲库铵23.3g，收率67%，含量99%

方法2：一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，具体地，其包括以下步骤：

(1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；

(2)将所述产物1溶于甲醇中，加入N‑乙酰‑L‑亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；

(3)将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；

(4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4；

(5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；以及

(6)对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。

主要参考资料

[1] CN201210446799.8注射用顺苯磺阿曲库铵

[2] 顺苯磺酸阿曲库铵的合成工艺改进

[3] 实用药物手册

[4] 新编临床药物学