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肼屈嗪的制备

发布日期:2020/2/10 8:19:53

背景及概述[1][2]

肼屈嗪(Hydralazine)又名肼苯哒嗪,是一种直接作用于动脉和小动脉平滑肌的抗高血压药。它通过舒张血管平滑肌,使外周阻力降低,从而达到降低血压的目的。肼屈嗪具有中等强度的降血压作用,其特点为:舒张压下降较显著,并能增加肾血流量。其降压作用于用药后30~40分钟开始出现。降压作用主要是使小动脉扩张,外周总阻力降低,以致血压下降。现多用于肾型高血压及舒张压较高的病人。肼屈嗪的作用机制尚未完全阐明。可能的作用机制包括:干扰第二信使三磷酸肌醇作用,限制平滑肌细胞肌浆网的钙离子释放;作为一氧化氮供体;激活缺氧诱导激活因子。

药理作用[2]

本品能直接松弛血管平滑肌,扩张小动脉,降低周围血管阻力,使血压下降,同时心排血量增加,心率增快。本品降压作用迅速,一般多以小剂量与其他降压药如利血平或噻嗪类利尿剂等合用,疗效较好,副作用小。因其对降低舒张压较显著,并能增加肾血流量,故多用于肾型高血压及舒张压较高的患者。

适应症[2]

肼屈嗪可用于中度及重度高血压,特别是肾性高血压及舒张压较高的患者,亦可用于妊娠毒血症和急性肾小球肾炎所致的高血压。

药代动力学[2]

本品口服生物利用度25%~55%。口服后1小时显效,持续24~30小时。主要在肝脏中代谢,大部分以乙酰化和羟化代谢物形式排出,部分与葡萄糖醛酸结合。慢乙酰化者较快乙酰化者血药浓度高约2倍。3%~14%以原形从尿中排出。半衰期2~8小时。

药物相互作用[2]

(1)与非甾体类抗炎止痛药同用可使降压作用减弱。

(2)拟交感胺类与本品同用可使本品的降压作用降低。

(3)与二氮嗪或其他降压药同用可使降压作用加强。

制备[3]

一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法,以邻氰基苯甲醛为原料,经盐酸肼环化、缩合,再与盐酸成盐,其工艺步骤为:

A、氯化氢-乙醇的制备:在容量为1000升地蒸馏釜中加入600升工业盐酸,通入蒸气升温至100℃,产生的氯化氢气体被经冰盐水冷冻的700升乙醇吸收,生成氯化氢—乙醇溶液,最终测定氯化氢—乙醇的含量,控制在20~21%。

B、盐酸肼的制备:(a)、往容量为500升的高位槽内抽入含量为50%的水合肼150升,乙醇300升。(b)、将A所制备的氯化氢—乙醇溶液抽入容量为2000升的反应釜中,反应釜夹套内通入盐水降温至-10~-15℃,在搅拌的情况下,慢慢滴加a制剂,滴加时间控制在2~3小时,在此温度下反应4~5小时,直到溶液呈无色透明。

C、盐酸肼屈嗪的制备:在上述容量为2000升的反应釜中,分批加入100千克邻氰基苯甲醛,加料时间2小时(以防反应剧烈,冲料),加料完毕,将反应釜夹套中的盐水压走,控制升温速度,每小时升温3~5℃,升温到45~50℃后保温反应24~48小时,取样HPLC分析,反应完毕后加入CP级盐酸,调整pH值至pH2~4,降温,静置,析晶8小时,离心机甩滤,滤饼用乙醇洗涤20升×3次,于100℃真空干燥8小时,得粗品120千克。

D、精制:将粗品按1∶1(M∶V)的比例投入200升的乙醇水溶液中,升温至85℃,溶解,加入活性炭10千克,压滤,滤液冷冻析晶8小时,甩滤,滤饼用乙醇洗涤20升×3次,于100℃真空干燥8小时,得精品75千克、收率50%、mp272~273℃

以化学结构式描述的生产路线如下:

主要参考资料

[1] CN201610545328.0一种肼屈嗪纳米乳抗高血压药物

[2] 实用药物手册

[3] CN200510040953.1一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法

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