肼屈嗪的制备

背景及概述^[1][2]

肼屈嗪(Hydralazine)又名肼苯哒嗪，是一种直接作用于动脉和小动脉平滑肌的抗高血压药。它通过舒张血管平滑肌，使外周阻力降低，从而达到降低血压的目的。肼屈嗪具有中等强度的降血压作用，其特点为：舒张压下降较显著，并能增加肾血流量。其降压作用于用药后30～40分钟开始出现。降压作用主要是使小动脉扩张，外周总阻力降低，以致血压下降。现多用于肾型高血压及舒张压较高的病人。肼屈嗪的作用机制尚未完全阐明。可能的作用机制包括：干扰第二信使三磷酸肌醇作用，限制平滑肌细胞肌浆网的钙离子释放；作为一氧化氮供体；激活缺氧诱导激活因子。

药理作用^[2]

本品能直接松弛血管平滑肌，扩张小动脉，降低周围血管阻力，使血压下降，同时心排血量增加，心率增快。本品降压作用迅速，一般多以小剂量与其他降压药如利血平或噻嗪类利尿剂等合用，疗效较好，副作用小。因其对降低舒张压较显著，并能增加肾血流量，故多用于肾型高血压及舒张压较高的患者。

适应症^[2]

肼屈嗪可用于中度及重度高血压，特别是肾性高血压及舒张压较高的患者，亦可用于妊娠毒血症和急性肾小球肾炎所致的高血压。

药代动力学^[2]

本品口服生物利用度25%～55%。口服后1小时显效，持续24～30小时。主要在肝脏中代谢，大部分以乙酰化和羟化代谢物形式排出，部分与葡萄糖醛酸结合。慢乙酰化者较快乙酰化者血药浓度高约2倍。3%～14%以原形从尿中排出。半衰期2～8小时。

药物相互作用^[2]

（1）与非甾体类抗炎止痛药同用可使降压作用减弱。

（2）拟交感胺类与本品同用可使本品的降压作用降低。

（3）与二氮嗪或其他降压药同用可使降压作用加强。

制备^[3]

一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法，以邻氰基苯甲醛为原料，经盐酸肼环化、缩合，再与盐酸成盐，其工艺步骤为：

A、氯化氢-乙醇的制备：在容量为1000升地蒸馏釜中加入600升工业盐酸，通入蒸气升温至100℃，产生的氯化氢气体被经冰盐水冷冻的700升乙醇吸收，生成氯化氢—乙醇溶液，最终测定氯化氢—乙醇的含量，控制在20～21％。

B、盐酸肼的制备：(a)、往容量为500升的高位槽内抽入含量为50％的水合肼150升，乙醇300升。(b)、将A所制备的氯化氢—乙醇溶液抽入容量为2000升的反应釜中，反应釜夹套内通入盐水降温至-10～-15℃，在搅拌的情况下，慢慢滴加a制剂，滴加时间控制在2～3小时，在此温度下反应4～5小时，直到溶液呈无色透明。

C、盐酸肼屈嗪的制备：在上述容量为2000升的反应釜中，分批加入100千克邻氰基苯甲醛，加料时间2小时(以防反应剧烈，冲料)，加料完毕，将反应釜夹套中的盐水压走，控制升温速度，每小时升温3～5℃，升温到45～50℃后保温反应24～48小时，取样HPLC分析，反应完毕后加入CP级盐酸，调整pH值至pH2～4，降温，静置，析晶8小时，离心机甩滤，滤饼用乙醇洗涤20升×3次，于100℃真空干燥8小时，得粗品120千克。

D、精制：将粗品按1∶1(M∶V)的比例投入200升的乙醇水溶液中，升温至85℃，溶解，加入活性炭10千克，压滤，滤液冷冻析晶8小时，甩滤，滤饼用乙醇洗涤20升×3次，于100℃真空干燥8小时，得精品75千克、收率50％、mp272～273℃。

以化学结构式描述的生产路线如下：

主要参考资料

[1] CN201610545328.0一种肼屈嗪纳米乳抗高血压药物

[2] 实用药物手册

[3] CN200510040953.1一种工业化生产盐酸肼屈嗪的工艺方法