泊马度胺在化学结构上与其他IMiDs有哪些差别？

泊马度胺在化学结构上与其他IMiDs有哪些差别？

泊马度胺是三代IMiDs，在沙利度胺和来那度胺结构的基础上进行了升级，相较于沙利度胺，泊马度胺C4位置连接H被氨基所取代，C3位置的C与O以双键结合行成羰基结构，如图1。

图1 三代IMiDs结构式

泊马度胺与其他IMiDs相比有哪些独特的作用机制？

在药理作用方面，泊马度胺具有更强的免疫调节作用，包括T细胞共刺激、Tregs抑制、辅助性T细胞1（Th1）细胞因子的产生、自然杀伤细胞（NK）和自然杀伤T细胞（NKT）的活化、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）等方面，具有更优的抗炎特性和抗增殖活性，详见表1[1]，同时在靶点CRBN的结合上，泊马度胺与来那度胺结合位点上存在差异，如图2所示，因此其不存在交叉耐药[2]，基础研究显示泊马度胺对来那度胺敏感以及耐药的MM细胞均有较强的增殖抑制、促进凋亡的作用，与地塞米松联用时可协同增效，如图3所示[3]。

表1 IMiDs的主要作用机制总结

图2 泊马度胺和来那度胺与CRBN结合位点的侧视图（A）和俯视图（B）

图3 来那度胺敏感和耐药的MM细胞中，泊马度胺与地塞米松联合给药对细胞增殖具有协同效应。(A)来那度胺敏感的细胞系(H929 D1)和对来那度胺耐药的细胞系（H929 R10-1、R10-3和R10-4）中，给药剂量与MM细胞增殖关系图。（B）来那度胺敏感和耐药的MM细胞凋亡和诱导测定。

另外，在重度免疫缺陷淋巴瘤小鼠模型中，泊马度胺联合利妥昔单抗较来那度胺显示出更强的协同抗肿瘤作用，如表2和表3所示[4]。中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)小鼠模型中，泊马度胺的脑脊液穿透率达39%（表4），并且其能够减少 M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)数量，增加 M1型TAM数量，抑制肿瘤生长[5]。

表2 在接受利妥昔单抗或利妥昔单抗与泊马度胺联合治疗的动物中观察到抗肿瘤活性

表3 在接受利妥昔单抗或利妥昔单抗与来那度胺联合治疗的动物中观察到抗肿瘤活性

表4 泊马度胺在CNS淋巴瘤小鼠模型中的中枢穿透率