网站主页 > 醋丁洛尔 > 新闻专题 > 醋丁洛尔的制备

醋丁洛尔的制备

发布日期:2019/4/15 10:03:23

背景及概述[1][2]

醋丁洛尔(Ac)是一种β肾上腺受体阻滞剂,用来治疗高血压、心律不齐或心绞痛。该药于1999年被美国FDA批准上市,和许多其它β受体阻滞剂药物一样,目前,该药仍以混旋的方式给药。但很多文献报道,醋丁洛尔的β受体阻滞活性主要来自于其S-构型的对映体和它的代谢物S-型的二醋洛尔(Dc)。众所周知,以单一对映体药物方式给药是目前世界药物发展的趋势,而且,同一药物的不同对映体之间在药效学和药物代谢动力学方面都存在很大的差异。因此,利用不对称合成的方法合成光学纯的醋丁洛尔,并分别研究其不同对映体的药物活性,具有重要的意义。

药理作用[3]

本品可选择性地阻断β1受体,即具有心脏选择作用,也具有一定的内在交感活性和膜稳定性。作用与普萘洛尔相似,但强度仅为其1/2。

药代动力学[3]

口服本品可自胃肠吸收70%,其经肝的首过效应较大(30%),故生物利用度约40%;口服后2小时达血药浓度峰值;当剂量为200~400mg/d时,其血药浓度与剂量成正比。与红细胞结合率为50%,但与血浆蛋白结合率低。不易通过血脑屏障;它可通过胎盘,也可出现于乳汁中。约70%在肝内被代谢成仍具药理活性的二醋洛尔(Diacetolol),原形药及代谢物均有肝肠循环,并均由肾排出。本品的半衰期为3~4小时,其代谢物的半衰期为8~13小时。在老年人,其半衰期延长;肾功能低下者,半衰期可延长至32小时。

用法用量[3]

本品可用于高血压、心绞痛及心律失常等。口服:① 治疗高血压,开始400mg/d,于早餐时一次服下或分2次服用,需要时可2周后增加剂量至400mg,bid。② 治疗心绞痛,400mg/d,于早餐时一次服下或分2次服用,根据情况增量至每次300mg,tid。缓慢静:每次12.5~25.0mg,24小时内总量不得超过95~100mg。

不良反应[3]

不良反应较少且轻微,可有胃肠道不适、眩晕、乏力、心动过缓等,少数病人服药过程中可有谷丙、谷草转氨酶及乳酸脱氢酶异常。

注意事项[3]

1. 肾功能不佳者应酌情减量。

2. 如欲停药,应逐渐减量至停药。

3. Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞、严重心力衰竭、心源性休克、严重心动过缓者禁用。

4. 哮喘者及肝功能不全者慎用。

药物相互作用[3]

1. 与利血平等药物合用可发生心动过缓及低血压。

2. 与非类固醇类抗炎药合用,可降低本品的降压作用。

制备[3]

醋丁洛尔的合成分为以下几步:

(1)N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺的合成:在250ml反应容器中,将5.0g对氨基苯甲醚溶于30ml甲苯中,加入15ml正丁酸,加热至140℃,回流反应6小时后,停止反应。趁热将过量的溶剂和正丁酸蒸出,冷却至室温,用石油醚洗涤所得固体,在乙酸乙酯和石油醚的体积比为1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合溶剂中重结晶,得到6.28g白色晶体,经核磁共振仪(瑞士Bruker公司400MHz核磁仪)测定为N-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺,产率:80%。

(2)5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮的合成:在250ml反应容器中,将5.0gN-(4-甲氧基苯基)-丁酰胺溶于50ml二氯甲烷中,加入10g三氯化铝,再向反应体系中慢慢滴加3.7ml乙酰氯。室温反应24小时,停止反应。向反应体系中加碎冰和浓盐酸,所得固体全部溶解后,分液,用二氯甲烷萃取水相(15ml×3),合并有机相,用水和饱和碳酸钠溶液洗涤至中性,无水硫酸镁干燥,过滤,旋转蒸发除去溶剂。粗产品在甲苯和乙酸乙酯的体积比为1∶1的甲苯和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶,得到4.30g白色固体,经核磁共振仪(瑞士Bruker公司400MHz核磁仪)测定为5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮,产率75%。

(3)R-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮的合成:在100ml反应器,将0.3g氢氧化钠溶于10ml水中,加入1.0g5-丁酰胺基-2-羟基苯乙酮和0.007g苄基三甲基氯化铵,待固体全部溶解,滴加S-环氧氯丙烷(美国Sigma-Aldrich公司,分析纯)1.0ml。温度控制在20-30℃,9小时后,补加氢氧化钠0.15g,S-环氧氯丙烷0.5ml。18小时后,继续补加氢氧化钠0.15g,S-环氧氯丙烷0.5ml。共反应30小时,得到白色悬浊溶液。抽滤,用蒸馏水洗涤产物,真空干燥得到0.93g白色固体,经核磁共振仪(瑞士Bruker公司400MHz核磁仪)测定为R-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮,收率为74%。

(4)R-醋丁洛尔的合成:在50ml反应器中,将步骤(3)中得到的0.93gR-5-丁酰胺基-2-(2,3-环氧丙氧基)-苯乙酮溶于5ml异丙胺中,加入1ml水,10-30℃反应8小时,蒸馏除去过量的异丙胺,加入10ml蒸馏水,滴加37wt%的盐酸调节pH值为1-2,过滤,滤液用2wt%氢氧化钠溶液调节pH值至10-12,得到0.81g白色固体,经核磁共振仪(瑞士Bruker公司400MHz核磁仪)测定为R-醋丁洛尔,产率为72%,光学纯度经HPLC(日本日立公司)分析,e.e.值为92.2%。

主要参考资料

[1] CN201010172452.XR-或S-醋丁洛尔的不对称合成方法

[2] 醋丁洛尔的合成新工艺研究

[3] 临床用药速查手册