D-叔亮氨酸的制备及应用

背景及概述

D-叔亮氨酸是非常重要的非天然氨基酸,是多种药物的中间体。因其侧链是一个叔丁基,有很大的空间位阻,在和其它分子耦联后有利于维持空间构象，同时形成的酰胺键不容易被体内的酶识别降解。

制备

目前合成D-叔亮氨酸,除化学拆分法,生物催化的工业化方法主要是以叔丁基酮酸为底物,用脱氢酶进行生物还原氨法进行,如《D-叔亮氨酸的一种生物催化制备方法》CN104513839A。文献报道用固定化亲霉素酰化酶,拆分酰化的混旋叔亮氨酸,但通过发明人的实验表明,固定化亲霉素酰化酶,耐受的底物浓度较低,超过200mM几乎无活性,使用二次后,活性极显著下降,工艺对生产不利[1]。

图1 D-叔亮氨酸合成反应式

实验操作：

本发明公开了一种制备D-叔亮氨酸的方法，包括以下步骤：步骤（1）：将正丁醇与1,1-二氯乙烯反应，得到3,3-二甲基丁酸产物；步骤（2）：在3,3-二甲基丁酸产物中加入催化剂，同时通入空气和氯气，进行氯代，得到2-氯-3,3-二甲基丁酸；步骤（3）：将得到的2-氯-3,3-二甲基丁酸进行氨解反应，得到叔亮氨酸；步骤（4）：对得到的叔亮氨酸进行乙酰化和氯乙酰化，让后用L-热稳定氨基酸酰化酶拆分和其它处理，分别得到L-叔亮氨酸和D-叔亮氨酸；步骤（5）：将拆分回收的乙酰化或氯乙酰化回收D-叔亮氨酸进行消旋，再进行循环拆分。本发明使用了成本低廉的正丁醇和1,1-二氯乙烯为起始原料。从经济效益上讲，本发明成本显著低于生物还原法。

应用

D‑叔亮氨酸单独作用时，具有促进急性缺血心肌血管再生的作用，可以开发成治疗缺血性心脏病的药物，用于促进急性缺血心肌血管再生。

参考文献

[1] 《D-叔亮氨酸的一种生物催化制备方法》CN104513839A.