5-叔丁基-2-(氯甲基)恶唑的制备

背景及概述^[1]

5-叔丁基-2-(氯甲基)恶唑可用作医药合成中间体。如果吸入5-叔丁基-2-(氯甲基)恶唑，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

5-叔丁基-2-(氯甲基)恶唑的制备如下：

步骤1：向装有机械搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入溴哌嗪酮A-1（134g，747mmol，1.0当量），丙酮（1.2L）和叠氮化钠（63.2g，971）。mmol，1.3当量）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用丙酮（2×100mL）洗涤固体。将滤液真空浓缩，得到叠氮基喹诺酮（105.0g，100％），为油状物。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤2：向装有机械搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入叠氮双丙酮（28.6g，203mmol，1.0当量），甲醇（1145mL），浓HCl（18mL）和10％Pd。/C（3.5g，50％水湿）。将反应混合物在氢气下在20psi下搅拌2小时，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将残余物用甲醇（2×50mL）冲洗。将滤液在低于40℃的温度下减压浓缩。将得到的湿固体与2-丙醇（2×100mL）共沸，加入无水乙醚（100mL），并将形成的浆液搅拌5分钟。分钟。过滤收集固体产物，滤饼用乙醚（2×30mL）洗涤，然后真空干燥，得到氨基喋呤盐酸盐A-2。

步骤3：向装有机械搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入氨基喋呤盐酸盐A-2（15.2g，100mmol，1.0当量）和CH2Cl2（350mL）。将浆液冷却至-5℃，并加入三乙胺（35mL，250mmol，2.5当量）。搅拌所得混合物并冷却至-10℃。在15分钟内滴加氯乙酰氯（8.8mL，110mmol，1.1当量）在CH2Cl2（20mL）中的溶液，同时保持反应温度低于-5℃。将反应搅拌1小时，然后用1NHCl水溶液（200mL）淬灭。分离各相，有机相用1NHCl水溶液（200mL）和水（50mL）洗涤，干燥（Na2SO4），真空浓缩，得到A-3（18.9g，98％），白色固体。

步骤4：向装有磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入A-3（18.9g，98.6mmol，1当量）和POCl3（38mL，407mmol，4.1当量）。将反应混合物加热至105℃并搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物小心地倒入冰（180g）中。用乙醚（6×150mL）萃取混合物。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠（~700mL）中和至pH7-8。分离有机相，依次用饱和碳酸氢钠（100mL），水（100mL）和盐水（50mL）洗涤，干燥（MgSO4），真空浓缩。减压蒸馏粗物质，得到5-叔丁基-2-(氯甲基)恶唑A-4，为无色油状物。

主要参考资料

[1]  US20140303218 Nitrogen mustard derivatives