2-氧代-4-苯基丁酸的一种制备方法

基本信息

2-氧代-4-苯基丁酸，英文名：2-Oxo-4-phenylbutanoic acid，CAS号：710-11-2，分子量：178.185，密度：1.2±0.1 g/cm3，沸点：314.4±21.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H10O3，熔点：47.0 to 51.0 deg-C，闪点：158.1±18.6°C，蒸汽压：0.0±0.7 mmHg at 25°C，白色至淡黄色晶体。

背景技术

2-氧代-4-苯基丁酸(OPBA)是一种重要的前手性药物中间体，经化学或生物法还原可以获得手性2-羟基-4-苯基丁酸，用于合成普利系列血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如贝那普利、依那普利、雷米普利及赖洛普利等系列药物。文献报道可以由2-苯基乙醇经氯化亚砜氯代制得2-苯基氯乙烷，然后与金属镁制成格氏试剂，再与草酸二乙酯反应得到2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(OPBE)，最后经水解得到2-氧代-4-苯基丁酸，产率<75%，但格氏试剂的制备和反应都要求完全无水，工业生产上操作不易，且成本高。

2-氧代-4-苯基丁酸也可以由4-苯基-2-氧代-3-丁烯酸乙酯化，然后在二氯化钯的催化下选择性还原碳碳双键，最后经水解得到产物，产率90%左右，但原料昂贵且催化剂二氯化钯和硼氢化钠昂贵。本文将以苯甲醛与醋酸酐缩合制得肉桂酸，肉桂酸加氢、乙酯化得到苯丙酸，以苯丙酸乙酯与草酸二乙酯经缩合反应生成中间体3-苄基-2-氧代丁二酸二乙酯，然后经水解即可制得目标产物2-氧代-4-苯基丁酸。此路线原料价廉易得,操作简便，副反应少，具有较高的工艺可行性和成本优势。

制备方法

1、苯丙酸乙酯的合成

在装有空气冷凝器和温度计的250ml干燥的三颈烧瓶中，加入10.0g无水醋酸钾、18.7mL醋酸酐和10mL苯甲醛，回流反应1h左右。反应结束后，加入50mL热水再加入无水碳酸钠40g，使溶液呈微碱性，水蒸汽蒸馏脱除未反应的苯甲醛。向水蒸气蒸馏的残留液中加入5g活性炭，并煮沸10min，用热水漏斗趁热过滤。在不断搅拌下，小心地往滤液中加入浓盐酸使肉桂酸沉淀析出。抽滤，滤饼以3mL冷水洗涤3次，压干，粗产品转移至表面皿上晾干称量，得肉桂酸产品7.8g，产率54.1%。然后将0.5g肉桂酸加入到含有1.5g雷尼镍的锥形瓶中，常压加氢制备得到苯丙酸。最后在1000mL干燥的三颈瓶中，加入250g苯丙酸、500mL乙醇和60mL浓硫酸进行乙酯化反应制备苯丙酸乙酯。

2、中间体2-氧代-3-苄基丁二酸二乙酯的合成

在装有干燥管和回流冷凝器的250 mL三颈烧瓶中加入40 mL乙醇，加入1.15g钠块制成醇钠。60℃下搅拌加入21.92g草酸二乙酯(0.15mol)，然后滴加8.92g苯丙酸乙酯(0.05mol)。用GC跟踪原料苯丙酸乙酯含量判断反应终点。蒸馏脱除乙醇和过量草酸二乙酯得到红棕色黏稠液，加入50mL的w(H2SO4)=5%的稀硫酸溶液振荡搅拌，用25mL乙醚萃取3次，乙醚液用无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚即得15.1g中间体2-氧代-3-苄基丁二酸二乙酯，产率76.2%。

3、2-氧代-4-苯基丁酸的合成

在15.1g 2-氧代-3-苄基丁二酸二乙酯中加入w(H2SO4)=15%的稀硫酸，搅拌，加热回流15h。反应毕，用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，30mL水洗3次后再用10mL w(K2CO3)=20%的水溶液萃取两次。碱性萃取液用浓盐酸酸化至pH=1~2，立即产生浅黄色油状物，将其分离称量，取少量此油状物水洗至中性后经GC测定质量分数，计算2-氧代-4-苯基丁酸的产率为62.5%；将油状物在冰盐浴中结晶析出略带有黄色的片状晶体，称量，得2-氧代-4-苯基丁酸2.3g，晶体熔点42~43℃。

参考文献

[1]蒋南,方云,夏咏梅,等. ACEI系列药物前手性中间体2-氧代-4-苯基丁酸的合成[J]. 精细化工,2004,21(7):516-518. DOI:10.3321/j.issn:1003-5214.2004.07.011.