2-羟甲基-5-溴苯并咪唑的制备

背景及概述

2-羟甲基-5-溴苯并咪唑，又叫（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇，是一种有机合成中间体和医药中间体可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中。

制备^[1]

将4N HCl（8.55mL，51.3mmol），（2-氨基-4-溴苯基）胺（8g，42.8mmol）和羟基乙酸（4.88g，64.2mmol）在水（3mL）中的混合物加热 微波反应器在120℃下保持1小时。 加入NaOH（6N，2mL）。 固体沉淀出来。 过滤固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物（7.3g，32.2mmol，75％收率）。（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇，收率（7.3g，32.2mmol，75％）。

应用 ^[1]

用于合成一种上皮钠通道（ENaC）阻滞剂：

序列1

步骤1

{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇的合成

（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇（800mg，3.52mmol）的混合物，[4-（4-）将甲氧基）苯基]硼酸（803mg，5.28mmol），PdCl₂（dppf）（25.8mg，0.035mmol）和碳酸钠（1120mg，10.57mmol）溶解在1,4-二恶烷（1.500mL）的混合物中在微波小瓶中加水（0.5mL）。将其脱气5分钟，然后在微波反应器中在100℃下加热10分钟。将粗产物通过PL-Thiol MP SPE +柱过滤。然后浓缩溶剂，得到标题化合物（793mg，3.12mmol，89％收率）。 {5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇，收率（793mg，3.12mmol，89％）。

序列2

步骤1

3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸的合成

将3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸甲酯（10g，49.4mmol），6N NaOH（9.87mL，59.2mmol）的混合物和甲醇（50mL）在室温下搅拌过周末。从溶液中沉淀出固体。向混合物中加入1N HCl直至pH为2。滤出固体，用乙醚洗涤，然后收集并在高真空下干燥，得到标题化合物（9.35g，49.6mmol，100％），为黄色固体。 3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸，产率（9.35g，49.6mmol，100％）。

步骤2

3-氯-5-（1H-咪唑-1-基羰基）-2,6-吡嗪二胺的合成

将3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸（6g，31.8mmol）和1,1' -（氧代甲烷二基）双-1H-咪唑（6.7g，41.4mmol）的DMF（30mL）的混合物溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物滤出并用DCM洗涤。收集固体并在高真空下干燥，得到标题化合物（7.5g，31.5mmol，99％），为固体。 3-氯-5-（1H-咪唑-1-基羰基）-2,6-吡嗪二胺，收率（7.5g，31.5mmol，99％）。 

步骤3

{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯的合成

3-氯-5-（1H-咪唑-1-酮）的混合物（羰基）-2,6-吡嗪二胺（450mg，1.886mmol），{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（719mg，2.83mmol）和TEA（0.789mL，在微波小瓶中的5.66mmol）的DMSO（4mL）溶液在微波反应器中在120℃下加热1小时。通过制备型HPLC（含有0.1％NH 4 OH）纯化粗产物。将所需级分在氮气流下在50℃下浓缩，得到标题化合物（327mg，0.770mmol，40.8％产率）。 {5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯，收率（327mg，0.770mmol，40.8％）。

步骤4

2-（{[（3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪基）羰基]氧基}甲基）-1,3-二甲基-6- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-3-碘化物的合成

{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯（150mg，0.353mmol）和氢化钠的混合物（在微波小瓶中的15.53mg，0.388mmol）的DMSO（1.5mL）溶液在室温下搅拌1小时，然后向混合物中加入碘甲烷（0.077mL，1.236mmol）。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。通过自动快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物（18.7mg，0.032mmol，9.12％产率）。 2  - （{[（3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪基）羰基]氧基}甲基）-1,3-二甲基-6- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-3-碘化碘，收率（18.7mg，0.032mmol，9.12％）。 

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2011079087, 30 Jun 2011