六氟异丙醇(HFIP)在有机合成中的应用

发现

从 1950 年代开始，许多探索氟化醇物理性质的研究为理解这些溶剂的复杂作用奠定了基础。在此之前，引入氟元素会增加醇酸度的想法可以追溯到 Swarts, Henne和Pelley等人在1952年通过实验证实了这一点。Swarts首先描述了在铂黑催化剂上催化还原三氟乙酸酐制备三氟乙醇(TFE)。在1960 年，Knunyants 等人报道了通过用硼氢化钠还原六氟丙酮来首次合成六氟异丙醇(HFIP)。后来，他们从六氟丙酮与异丙基溴化镁的格氏反应中分离出 HFIP。

1964 年，Middleton 和 Lindsey等人报道，与几种氟化仲和叔氟化醇相比，HFIP 具有显着的氢键结合能力，这源于六个氟原子的累积感应效应。具有强氢键能力的氟化醇可以与合适的氢键受体化合物形成稳定的、可蒸馏的或可重结晶的等摩尔配合物；例如，HFIP-THF 复合物在 100 °C 时沸腾。

应用研究

在整个 1960 年代和 1970 年代，研究人员开始意识到六氟异丙醇是一种优越的溶解介质，并开始探索其在促进化学反应方面的效用。其中一些报告侧重于溶剂分解化学中三氟乙醇 (TFE) 的物理化学，例如甲苯磺酸烷基酯。据报道，氟化醇也是溶解聚合物材料的优良溶剂。

在 1970 年代后期，HFIP 和 TFE 在 Ugi 四组分缩合中得到了证明，这是其在有机合成中最早的用途之一。Sieber 等人还描述了使用 TFE（90% 水性 TFE）作为溶剂，在酸解条件下，在其他酸存在下对N (α)-三苯甲基 ( N-三苯甲基) 进行温和、pH 控制的脱保护，这种选择性去保护策略对于完成人胰岛素的全合成至关重要。同样，用酸非常不稳定的二环丙基甲氧基羰基保护的苯胺在 HFIP 中简单稀释后会脱保护。Grell 等人随后展示了 DCM 和 HFIP 的 4:1 混合物用于从o-氯三苯甲基树脂切割完全受保护的肽而没有显着消旋化同时保持肽在溶液中的效用。

Kopple 等人进一步研究了 HFIP 作为肽偶联溶剂的用途，并确定活性羧基组分的溶剂分解产生 HFIP 酯，可用作肽偶联的温和酰化剂。尽管 HFIP 是溶解肽和切割酸敏感保护基团的合适溶剂，但与二甲氧基乙烷 (DME) 或N , N-二甲基甲酰胺 (DMF)相比，HFIP 中的肽偶联要慢得多。

理化性质

在氟化醇中，六氟异丙醇和 TFE 是有机化学家最广泛使用的，因为它们与其他氟化醇（如全氟叔醇）相比具有低成本和较好的物理性质，包括沸点 (bp) 和熔点 (mp) 。丁醇（PFTB；沸点 45 °C)、1-苯基-2,2,2-三氟乙醇 (PhTFE) 和全氟频哪醇(PFP; mp 26 °C)。强吸电子三氟甲基基团的存在使得TFE和六氟异丙醇高极性、增加羟基质子的布朗斯台德酸度（低 pKa）、高电离能力、低亲核性、强供氢键 (HBD) 能力等特性。氢键接受能力差，溶剂化阴离子和稳定阳离子的能力优于类似的非氟化醇、乙醇和 2-丙醇。

Legros 等人研究了多氟醇对布朗斯台德酸度和氢键供体能力以及它们作为溶剂促进剂的能力的影响。作者观察到，氢键供体能力对各种氟化醇的羟基周围的空间位阻很敏感，而 Brønsted 酸度主要受分子中存在的 CF3基团的数量而不是总体结构的影响。作者对各种多氟醇溶剂作为亚砜氧化和亚氨基 Diels-Alder 反应促进剂的测试表明，氢键供体能力在促进这些反应中起主要作用，而 Brønsted 酸度似乎几乎没有影响，在这些反应中，六氟异丙醇优于其他氟化溶剂。另一方面，它通过与碱性哌啶形成几乎不可逆的氢键加合物，完全抑制了与哌啶的环氧化物开环反应。

参考文献

[1] Hashim F. Motiwala, Ahlam M. Armaly, Jackson G. Cacioppo, Thomas C. Coombs, Kimberly R. K. Koehn, Verrill M. Norwood IV, and Jeffrey Aubé. Chemical Reviews 2022, 122(15), 12544-12747. DOI: 10.1021/acs.chemrev.1c00749