N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的一种制备工艺

基本信息

N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯，英文名：Ethyl N-Boc-piperidine-4-carboxylate，CAS号：142851-03-4，分子量：243.299，密度：1.1±0.1 g/cm3，沸点：307.4±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C12H21NO4，闪点：139.7±25.9°C，蒸汽压：0.0±0.7 mmHg at 25°C，为无色至淡黄色油状液体，保持贮藏器密封、储存在阴凉、干燥的地方，确保工作间有良好的通风或排气装置。

背景技术

凡德他尼是由阿斯利康公司生产的口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯是合成该抑制剂的关键中间体，对后续反应起着至关重要的作用。本文将介绍一种以异烟酸为原料，经酯化得到异烟酸乙酯，再以乙醇为溶剂，在Pd/C和甲酸铵的作用下还原得到4-哌啶甲酸乙酯，最后与二碳酸二叔丁酯得到氨基保护的N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯。

制备方法

(1)异烟酸乙酯的合成

将异烟酸37g(300mmol)溶于无水乙醇160mL中，冰浴冷却至0℃，保持0℃~5℃缓慢滴加SOCl2 120g(1mol)，滴毕，回流反应4h。回收溶剂至干，残余物溶于10%NaOH 150mL，用氯仿(3x50mL)萃取，合并有机相用，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液得无色粘稠状液体238.9g，收率86.4%，含量98.1%(GC)。

(2)4-哌啶甲酸乙酯的合成

将4-哌啶甲酸乙酯75.5g(500mmol)溶于无水乙醇250mL中，加入甲酸铵63g(1mol)和5% Pd/C 22.6g，室温反应18h(TLC检测)。抽滤回收Pd/C，并用少量乙醇洗涤。滤液回收乙醇得浅黄色液体，减压蒸馏，收集(103~105)℃/1.3kPa馏份得无色液体168.5g，收率87.3%，含量99.3%^[1]。

(3)N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯的合成

取250 mL三口烧瓶，加入20g(0.127mol)4-哌啶甲酸乙酯和100mL乙酸乙酯，冰浴下，缓慢滴加50mL 27.7g(0.127mol)二碳酸二叔丁酯的乙酸乙酯溶液，控制温度<5℃。15min后滴加完毕，撤去冰浴，常温下反应24h。TCL分析确定反应终点，反应完毕将反应混合物倒入200mL水中，分离有机层，依次用100mL水、100mL 0.1mol/L的盐酸溶液、100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL盐水洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸馏，收集146~148℃/0.133kPa馏分(文献值：b.p.145~147℃/0.1064kPa)。得32g无色油状产物N-Boc-4-哌啶甲酸乙酯，收率98%(文献值：78%)。纯度>98%(GC)。¹HNMR，δ：1.25(t,3H)；1.45(s,9H)；1.63(m,2H)；1.92(d,2H)；2.45(m,1H)；2.78(t,2H)；4.08(s,2H)；4.15(q,2H)^[2]。

参考文献

[1]李永进,任国芬,王晓钟,等. 4-哌啶甲酸乙酯的合成[J]. 合成化学,2007,15(4):513-515. DOI:10.3969/j.issn.1005-1511.2007.04.034.

[2]庄韦,赵海勇,孙小强,等. 4-(N-Boc-4-哌啶甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺[J]. 化学试剂,2010,32(7):652-654. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2010.07.022.