艾塞那肽的毒性研究与使用说明

艾塞那肽，英文名为Exendin-4，常温常压下为白色至类白色固体，可溶于水，醇和二甲基亚砜等有机溶剂。艾塞那肽是新型糖尿病治疗药物，它由39个氨基酸组成，是一种经人工合成的多肽类化合物，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病患者。

图1 艾塞那肽的性状图

特性

艾塞那肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物exendin-4的人工合成品，由39个氨基酸组成 。该物质结构中的Asn残基在高pH值和高温下易发生脱酰胺反应形成Asp， Trp残基较易发生氧化；由Asp参与形成的肽键比其他肽键更易水解断裂。除G1y外，其他所有氨基酸残基易在碱催化下发生消旋反应，在碱性条件下Thr残基可通过β消除发生降解。此外，温度和金属离子对β消除也有影响。

毒性研究

遗传毒性

在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸变性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中．结果也呈阴性。

生殖毒性

在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍。

致癌性

在一项为期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺C细胞腺瘤。二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺C细胞腺瘤发生率分别为8%利5%，艾塞那肽低、中、高剂量组分别为14%、11%和23%，根据AUC计算，低、中、高剂量组大鼠全身暴露量分别相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)的5、22和130倍。在一项104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的的95倍。

特殊人群用药

在轻、中度肾功能不全患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降，因此对轻、中度肾功能不全患者不需要调整本品的剂量。但是，在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0．9 1/h。由于艾塞那肽主要经肾脏消除，因此预计肝功能不会影响艾寨那肽的血药浓度。老年人患者(年龄范围为22-73岁)的群体药代动力学分析表明年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学的特性。男性及女性患者的群体药代动力学分析表明，性别并不影响艾塞那肽的分布和清除。[1]

使用说明

艾塞那肽推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险。艾塞那肽不可以替代胰岛素，因此不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。[1]

参考文献

[1] 艾塞那肽的使用说明书.